关于环金属化铱(III)和钌(II)光敏剂I型光反应特性的研究洞察

《Chemical Communications》：Insights into type I photoreactivity of cyclometalated iridium(III) and ruthenium(II) photosensitizers

光动力疗法（PDT）中铱(III)和钌(II)环金属配合物通过电子转移机制在低氧肿瘤微环境中高效产生活性氧（ROS），显著增强光毒性指数（PI），并揭示分子设计策略对调控光物理/光化学反应的重要性。

　　光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）是一种依赖光激活的治疗方法，其核心在于通过光敏剂（Photosensitizer, PS）生成具有细胞毒性的活性氧物种（Reactive Oxygen Species, ROS）。尽管目前大多数获批的临床光敏剂主要通过**类型II**机制发挥作用，即通过能量转移作用将激发态的三重态光敏剂（3PS*）传递给分子氧，从而产生单线态氧（1O?），但其疗效在缺氧的肿瘤微环境中常常受到限制。近年来，研究人员对**类型I**机制表现出浓厚兴趣，因为这类光敏剂能够通过电子或氢原子转移反应生成包括超氧自由基（˙O??）、羟基自由基（˙OH）和过氧化氢（H?O?）在内的活性氧物种，而这些反应对氧气浓度的依赖性较低，因此在缺氧环境中可能具有更好的治疗效果。

在类型I机制中，光敏剂的激发态通常会与周围的生物分子（如NAD(P)H、氨基酸、肽类或核酸）发生电子转移，从而生成具有氧化能力的中间体。这些中间体进一步将电子传递给氧气或水分子，形成自由基，进而引发一系列氧化反应，最终导致细胞死亡。这种机制的灵活性使其在复杂生物环境下更具适应性。与类型II机制相比，类型I机制通常需要更长的反应时间，但其在低氧条件下可能更有效，这为PDT在治疗缺氧型、高度侵袭性和耐药性肿瘤方面提供了新的思路。

为了提升类型I机制的光敏剂性能，研究者们探索了多种分子设计策略。例如，通过引入具有强自旋轨道耦合（Spin-Orbit Coupling, SOC）的金属中心（如铱或钌），可以促进激发态从单重态到三重态的系间窜越（Intersystem Crossing, ISC），从而提高ROS的生成效率。此外，金属配合物的结构可以通过调节配体环境、金属中心种类或引入共轭体系（如荧光团或扩展π共轭的配体）进行优化，以增强电子转移能力并促进类型I反应的进行。这种策略不仅有助于光敏剂在低氧条件下的活性提升，还为开发适用于深层组织的光激活药物提供了可能。

在具体的实验设计中，一些研究利用了不同的配体结构，如含有噻吩基团的配体或含有耦合染料的金属配合物，以调整光敏剂的吸收波长和光化学行为。例如，某些铱配合物在缺氧条件下表现出对超氧自由基的高效生成，其光毒性指数（Phototoxicity Index, PI）显著高于在常氧条件下的表现。这表明，这些化合物在低氧环境下能够更有效地启动类型I反应，从而克服传统光敏剂在缺氧肿瘤微环境中疗效不佳的问题。

对于钌配合物，一些研究者通过引入π扩展的配体或具有特定电子性质的取代基，成功开发出在可见光甚至近红外（NIR）区域具有高吸收能力的光敏剂。这些化合物不仅在缺氧环境中表现出良好的光毒性，还能够通过结合不同类型的荧光染料（如COUPY、BODIPY或酞菁）实现更广泛的光激活能力。此外，通过直接将荧光团与配体共轭，研究者们进一步提升了光敏剂的生物相容性、光稳定性以及靶向能力，使其在体内具有更佳的治疗效果。

然而，类型I机制的实验鉴定仍然面临诸多挑战。尽管电子自旋共振（ESR）技术被认为是检测自由基的最直接方法，但许多常用的ROS探针（如二氢罗丹明123、二氢乙锭）在细胞内可能受到其他氧化物种的干扰，导致检测结果的不准确。因此，为了更精确地识别类型I机制，研究者们提出了多种改进策略，包括使用更特异的探针、结合不同的ROS清除剂（如超氧化物歧化酶、甘露醇）以及在生物相关条件下进行实验验证。此外，由于大多数研究仍依赖于二维细胞培养模型，缺乏对肿瘤微环境复杂性的全面模拟，这限制了研究结果的临床适用性。因此，引入三维细胞球体或类器官模型成为当前研究的重点方向，以更好地模拟实际肿瘤组织的氧气梯度、ROS扩散和光敏剂行为。

在实际应用中，光敏剂的性能不仅取决于其光化学特性，还受到其在体内的分布、代谢和免疫反应的影响。例如，一些光敏剂能够通过靶向特定细胞器（如溶酶体或线粒体）来增强其在肿瘤细胞中的积累，从而提高治疗效果。此外，一些新型光敏剂通过结合多种生物分子（如癌细胞膜受体或特定蛋白）实现了更高的靶向性，同时减少了对正常组织的毒性。这种精准的分子设计不仅有助于提升光敏剂的治疗效果，还为开发具有更广谱活性的PDT药物提供了理论基础。

展望未来，光敏剂的设计需要进一步结合光化学与生物学机制，以实现更高效的治疗效果。这包括优化光敏剂的吸收波长，使其能够被深层组织有效激活；增强其在体内的稳定性和靶向能力，以提高其在实际治疗中的应用价值；以及开发更可靠的检测方法，以准确区分不同类型I和II反应。同时，光敏剂的临床转化也面临诸多挑战，如如何确保其在体内的剂量-反应关系、如何减少系统性光敏反应以及如何实现大规模、高产率的合成路线。因此，跨学科的合作和系统的实验验证对于推动PDT在临床中的应用至关重要。

总体而言，光敏剂的设计和优化是提升PDT疗效的关键。通过合理调控金属中心、配体结构以及共轭体系，研究者们已经开发出多种具有类型I机制的光敏剂，这些化合物在缺氧环境中表现出显著的光毒性，为治疗耐药性肿瘤提供了新的思路。然而，要实现其广泛临床应用，仍需进一步探索其生物行为、优化其分子结构，并建立更加标准化的实验评估体系。随着研究的不断深入，类型I机制在PDT中的潜力将逐步显现，为癌症治疗带来更加精准和有效的解决方案。