通过改变树突状细胞的免疫代谢机制来克服结直肠癌中由谷氨酰胺引发的免疫抑制

《Advanced Science》：Immunometabolic Rewiring of Dendritic Cells to Overcome Glutamine-Driven Immune Suppression in Colorectal Cancer

免疫代谢双功能剂T26通过抑制肿瘤谷氨酰胺代谢并激活STING通路，显著增强树突状细胞（DC）成熟和CD8+ T细胞免疫应答，抑制结直肠癌（CRC）生长且与化疗、免疫检查点抑制剂协同增效，无显著全身毒性。

　　肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制状态是癌症治疗中的一大挑战。在结直肠癌（CRC）中，肿瘤细胞对谷氨酰胺（glutamine）的高摄取导致了细胞外谷氨酰胺的耗竭，这种代谢变化会显著影响树突状细胞（dendritic cells, DCs）的成熟和抗原呈递能力，从而削弱抗肿瘤免疫反应。DCs作为重要的抗原呈递细胞，连接了先天免疫和适应性免疫系统，通过捕获肿瘤相关抗原并将其呈递给CD8? T细胞，启动有效的免疫应答，对肿瘤的清除至关重要。然而，在TME中，DCs的成熟常常受到代谢竞争和免疫抑制信号的干扰，导致其功能受损，无法有效激活T细胞，从而促进了免疫逃逸现象。这种免疫逃逸不仅影响了免疫治疗的效果，还与CRC患者的不良临床预后密切相关。

为了解决这一问题，研究团队开发了一种新型的双功能免疫代谢前药T26，该药物将JHU083（一种谷氨酰胺拮抗剂）与STING激动剂MSA-2通过可裂解的酰胺键连接。这种设计使得T26能够在肿瘤微环境中同步释放谷氨酰胺拮抗作用和STING信号通路激活，从而实现对肿瘤细胞代谢的干预和对先天免疫系统的刺激。在小鼠CRC模型中，T26不仅有效抑制了肿瘤细胞的增殖，还重塑了肿瘤微环境的代谢景观，激活了先天免疫信号，促进了DCs的成熟，并增强了CD8? T细胞的浸润和细胞毒性功能。此外，T26还能够重新编程肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），使其在抗原呈递和免疫激活方面发挥积极作用。这些发现表明，T26不仅在体外表现出显著的抗肿瘤活性，而且在体内也显示出良好的治疗效果，为CRC的免疫治疗提供了新的策略。

研究发现，T26在体内治疗时表现出显著的协同效应，不仅能够增强现有化疗、免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）和抗血管生成治疗的效果，还能在不引发系统毒性的情况下显著提高肿瘤控制能力。这表明T26具备广泛的治疗潜力，能够与多种疗法结合，提升治疗效果。此外，T26在CRC患者来源的类器官（patient-derived organoids, PDOs）中也表现出显著的抗肿瘤活性，进一步验证了其在临床转化中的可行性。这种双靶点策略不仅能够解决谷氨酰胺依赖性免疫抑制问题，还能够增强免疫治疗在CRC及其他代谢异常恶性肿瘤中的效果。

在TME中，DCs的成熟和功能受到多重因素的限制。一方面，肿瘤细胞对谷氨酰胺的高摄取导致细胞外谷氨酰胺水平下降，影响了DCs的代谢需求，进而抑制其成熟和抗原呈递能力。另一方面，TME中的免疫抑制信号进一步阻碍了DCs的功能。为了解决这些问题，研究团队开发了T26这一新型前药，其设计思路是通过靶向肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢并激活STING信号通路，实现对TME的双重干预。在体外实验中，T26被证实能够显著增强DCs的成熟，并提高其抗原呈递能力。在体内实验中，T26治疗显著抑制了肿瘤生长，并延长了小鼠的生存期，同时未观察到明显的系统毒性。

此外，T26还能够通过影响肿瘤细胞的代谢，促进其分泌富含免疫刺激性分子的细胞外囊泡。这些囊泡可以进一步激活DCs，并促进CD8? T细胞的响应。研究团队通过RNA测序分析了T26处理后的MC38细胞，发现其显著上调了与细胞外囊泡生成和分泌相关的基因表达，包括涉及ESCRT机制的多个亚复合体。这些结果表明，T26能够通过促进细胞外囊泡的产生，增强其在免疫激活中的作用。同时，通过功能实验发现，T26处理后的细胞外囊泡能够显著提高DCs的成熟和抗原呈递能力，进而增强CD8? T细胞的激活和肿瘤细胞的杀伤效果。这些发现进一步支持了T26在抗肿瘤免疫中的关键作用。

在临床转化方面，T26不仅在小鼠模型中表现出良好的治疗效果，还在CRC患者来源的类器官中验证了其抗肿瘤活性。这表明T26能够有效应对肿瘤细胞的代谢依赖性免疫抑制，并且具有良好的安全性和耐受性。此外，T26与现有免疫治疗手段（如PD-L1阻断剂、CTLA-4阻断剂）和化疗药物（如5-FU）的协同作用也得到了验证，其联合治疗显著增强了肿瘤控制能力，且未引发系统性毒性。这一发现为T26在CRC及其他代谢异常肿瘤中的临床应用提供了重要依据。

综上所述，T26作为一种双功能的免疫代谢前药，能够通过同时干预肿瘤细胞的代谢和激活先天免疫信号，重塑肿瘤微环境，从而有效增强抗肿瘤免疫应答。该研究不仅揭示了谷氨酰胺依赖性免疫抑制的分子机制，还为开发新型的免疫代谢疗法提供了理论依据和实验支持。未来，T26有望成为一种有效的免疫治疗增效剂，为癌症治疗提供新的方向和策略。