POCOP-Ni(II)夹具的morpholino-s-三嗪衍生物的合成及其细胞毒性活性

《Dalton Transactions》：Synthesis and cytotoxic activity of morpholino-s-triazine derivatives of POCOP-Ni(II) pincers

抗肿瘤镍（II）POCOP夹心配合物的合成、结构表征与活性研究。合成了六个含哌嗪氧基螺[4.5]癸三烯（POCOP）和哌嗪环的镍（II）配合物（2-6），通过单晶X射线衍射确认2和3a的distorted square-planar构型，Hirshfeld表面分析揭示分子间氢键和π-π堆积作用。体外测试显示3a和3b对K562细胞IC50分别为0.55和0.59 μM，显著高于顺铂。分子对接表明其与PI3K和DNA结合能优于顺铂，协同抑制肿瘤细胞增殖。

　　在当前的癌症治疗研究中，开发具有高选择性和低毒性的新型抗癌药物已成为一个重要的科学目标。随着对癌症分子机制的深入理解，科学家们越来越多地关注那些能够同时作用于多个靶点的化合物，从而实现更有效的治疗效果。基于这一背景，本文介绍了一种新型的六种POCOP-Ni(II)配合物，它们以一种含有多取代的s-三嗪环结构为基础，并且通过引入含氮的摩尔琳（morpholine）片段，展现出更强的生物活性。这些配合物的合成和表征不仅提供了其结构信息，还揭示了其在抗癌活性方面的潜力。

这些配合物的结构研究采用了单晶X射线衍射技术，确定了其金属中心的几何构型为扭曲的四面体平面结构。此外，通过Hirshfeld表面分析，研究了这些配合物之间的非共价相互作用，如氢键和π-π堆积作用，进一步揭示了其分子间相互作用的特性。通过这些结构分析，研究人员能够更深入地理解配合物的稳定性及其在生物体系中的行为。

在抗癌活性方面，所有配合物均被测试了其对六种癌细胞系和一种非癌细胞系（COS7）的抑制效果。其中，配合物3a和3b表现出了最高的抗癌活性，尤其是在白血病细胞系K562中，其半数抑制浓度（IC??）分别为0.55 ± 0.04 μM和0.59 ± 0.04 μM，显著优于其他配合物。这种高度的活性可能与配合物中的摩尔琳片段有关，因为该片段的引入可能增强了其与细胞靶点的相互作用能力。相比之下，配合物2虽然也显示出一定的抗癌活性，但其效果不如3a和3b。

进一步的机制研究包括对DNA中乙锭溴化物（EB）荧光的竞争性置换实验以及与DNA和PI3K的分子对接分析。这些实验表明，配合物3a和3b能够有效置换EB，说明它们可能通过与DNA发生相互作用来抑制细胞生长。此外，分子对接结果显示，这些配合物对PI3K的结合能力也较高，且表现出不同的结合模式。例如，配合物3a和3b主要通过疏水作用和芳香族相互作用与PI3K结合，而配合物2则通过极性相互作用与PI3K结合。这些不同的结合模式可能与其在不同细胞系中表现出的活性差异有关。

在与DNA的结合能力方面，这些配合物的结合能均高于已知的DNA靶向药物顺铂（cisplatin），表明它们可能在DNA层面具有更强的亲和力。然而，配合物2由于其三嗪环上的氯原子与DNA的磷酸骨架产生静电排斥作用，可能导致其在DNA结合时的稳定性较差，从而影响其抗癌效果。相比之下，配合物3a和3b则表现出更强的结合稳定性，这可能是由于其能够与DNA的磷酸骨架形成有利的静电相互作用，进而增强其对DNA的结合能力。

这些研究结果表明，通过引入含氮的摩尔琳片段，可以显著增强POCOP-Ni(II)配合物的抗癌活性。此外，配合物的结构和其与靶点的相互作用方式对其活性具有重要影响。配合物3a和3b由于其结构中包含摩尔琳和三嗪环，可能同时作用于DNA和PI3K，从而实现双重靶点抑制。这种双重作用机制可能是其高活性和选择性的关键。

在实验方法方面，研究人员采用了多种技术手段，包括核磁共振（NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）和元素分析等，以确保配合物的合成和表征的准确性。此外，为了验证配合物的稳定性，研究人员还通过紫外-可见光谱（UV/vis）对其在模拟生理条件下的结构变化进行了监测。结果显示，这些配合物在实验条件下保持结构稳定，未出现明显的分解或结构变化，这为其在实际应用中的可靠性提供了支持。

在分子对接分析中，研究人员使用了不同的计算方法，以评估配合物与靶点的结合能力。通过将这些配合物与已知的药物（如顺铂和6K5）进行比较，发现它们在与PI3K和DNA的结合能力上均表现出较高的亲和力。这种高结合能力可能与其分子结构中的极性与非极性相互作用有关，有助于提高其在细胞内的稳定性和作用效率。

总体而言，这些POCOP-Ni(II)配合物的研究为新型抗癌药物的开发提供了重要的线索。它们的高活性和选择性，以及在DNA和PI3K上的双重作用能力，表明其在癌症治疗中具有广阔的应用前景。未来的研究可以进一步优化这些配合物的结构，以提高其抗癌效果并减少其对正常细胞的毒性。此外，还可以探索其在体内模型中的应用，以评估其潜在的治疗效果和安全性。这些研究不仅有助于推动抗癌药物的开发，也为理解金属配合物的生物活性提供了新的视角。