将脑脊液中的MTBR-tau243与血浆中的pTau217比值相结合，可以提高对早期阿尔茨海默病患者脑内tau蛋白异常分布的预测准确性

《Alzheimers & Dementia》：Combining CSF MTBR-tau243 and plasma pTau217 ratio enhances the prediction of continuous regional tau PET burden in early Alzheimer's disease

Abstract: 该研究通过整合血浆磷酸化tau217比值（pTau217R）和脑脊液内源性微管结合区域tau243（eMTBR-tau243）的生物标志物，利用随机梯度提升机模型（SGBM）预测tau PET影像中的区域标准化摄取值比值（SUVR）。结果显示，组合模型在多个脑区（如海马旁回、早期新皮质）的R2值达0.58-0.74，显著优于单一生物标志物模型，且可将PET扫描需求减少58%-80%（假阴性率10%）。该方案为早期阿尔茨海默病筛查提供了非侵入性替代方法。

　　阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的主要原因，是一种进行性神经退行性疾病，其特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和tau神经纤维缠结的积累，这些过程在症状出现数十年之前就开始了。虽然Aβ沉积是早期的，但不可溶性tau聚集物的区域分布与突触功能障碍、神经元丢失和临床进展的相关性更强。这种区域特异性分布表明，能够量化特定区域tau负担的生物标志物可能比Aβ单独测量更能反映临床状态和疾病进展。然而，尽管tau正电子发射断层扫描（PET）能够可视化活体中的纤维性tau，其广泛应用受到成本、示踪剂供应、专业基础设施和标准化量化方法的限制。因此，需要开发可扩展的液体生物标志物，用于筛查或分期，以减少对影像学检查的依赖。

在这一背景下，血浆中磷酸化-非磷酸化tau217比值（pTau217R）已被证明是预测Aβ和tauPET的有力工具，而脑脊液（CSF）中的MTBR-tau243及其内源性形式（eMTBR-tau243）则反映了tau缠结的形成。本研究评估了将这两种生物标志物结合使用是否能够提高tauPET的预测能力，特别是在Aβ阳性且处于早期AD阶段的个体中。通过使用一种基于随机梯度提升（SGBM）的模型，研究发现结合pTau217R与CSF eMTBR-tau243能够显著提高区域tauPET标准化摄取值比（SUVR）的预测准确性，达到R2值高达0.74和AUROC值高达0.94。这种结合可能减少对tauPET扫描的依赖，使筛查过程更加高效，特别是在维持10%假阴性率的情况下，扫描量可减少58%至80%。

在研究中，共有242名参与者提供了血浆pTau217R数据，80名提供了CSF MTBR-tau243和eMTBR-tau243数据，57名参与者同时提供了这两种生物标志物。数据采集涵盖了年龄、性别、诊断、APOE ε4状态、淀粉样PET Centiloid值、tauPET SUVR在全皮质灰质（WCGM）和内侧颞叶（MTL）区域的值，以及MMSE评分。研究采用重复交叉验证的方法评估模型性能，使用了50次五折交叉验证，确保结果的稳定性和可推广性。所有模型均包含人口统计学变量（如年龄、性别）和APOE ε4状态，以捕捉非线性关系和交互作用。

研究结果显示，血浆pTau217R在预测区域tauPET SUVR方面优于CSF MTBR-tau243。结合pTau217R与CSF eMTBR-tau243的模型在多个区域的预测性能显著优于单独使用任何一种生物标志物。例如，在Braak 1到4阶段和主要的皮质区域中，组合模型的R2值在0.58到0.74之间，而单独使用pTau217R的R2值在0.49到0.67之间，单独使用MTBR-tau243的R2值在0.32到0.49之间。此外，组合模型在分类任务中的AUROC值也显著提高，达到0.94，显示出更高的鉴别能力。这表明，pTau217R和eMTBR-tau243在捕捉AD不同阶段的tau病理变化方面具有互补性。

在临床应用方面，研究评估了一种PET节约的筛查策略，即通过组合模型预测的区域tauPET SUVR值低于指定阈值的个体无需进行PET扫描，而高于或等于该阈值的个体则可进行PET检查。这种方法旨在识别具有特定区域tau负担的个体，从而提高临床试验中治疗效果的检测效率。在早期tau积累的区域（如ENC和MTL），该策略在保持90%敏感度（即10%假阴性率）的情况下，可减少约58.5%至80%的PET扫描量。而在80%敏感度（20%假阴性率）下，PET扫描量可进一步减少至93.1%（ENC）和95%（MTL）。这些结果表明，结合使用pTau217R和eMTBR-tau243不仅提高了预测准确性，还显著减少了PET扫描的需求，从而降低了临床研究和实践中的成本和资源消耗。

研究进一步探讨了这些生物标志物在不同区域的预测效果。通过使用部分依赖图（PDP）和个体条件期望（ICE）分析，研究发现pTau217R和eMTBR-tau243在多个区域的预测能力存在非线性和异质性。例如，在Braak 1和2阶段，以及ENC和MTL区域，这些标志物显示出更强的预测能力，而在其他区域（如Braak 5-6）由于SUVR的动态范围有限，未能进行连续性分析。此外，组合模型在所有区域中均显示出优于单一标志物的性能，特别是在区分tau阳性个体时。

在实际操作中，这些发现对AD的早期临床试验具有重要意义。它们表明，通过结合pTau217R和eMTBR-tau243，可以实现更精确的tau分期，从而指导受试者招募、预后分层和研究中的监测。同时，这些标志物在临床护理中的诊断和预后应用也得到了支持，因为它们能够以高精度预测连续的tau负担（在多个区域的MAE值均小于0.25），从而减少对昂贵且资源密集型的tauPET的依赖。这种血浆为主的筛查方法不仅提高了效率，还可能为AD的诊断和监测带来新的思路。

然而，研究也存在一些局限性。CSF与血浆联合的样本量较小（N=57），这使得检测微小的AUROC改进变得困难，尤其是在比较模型已表现出高性能的情况下。此外，研究仅限于来自单个临床试验（Clarity AD）的Aβ阳性早期AD患者，这限制了其在临床前或晚期AD阶段的适用性。为了评估这些标志物在tau进展中的预测价值，需要纳入纵向数据。此外，由于样本量有限，研究未能评估共病和血管因素对结果的影响，这可能影响其在真实世界人群中的推广。

总的来说，本研究的结果为开发一种可扩展的血浆生物标志物组合提供了理论支持，这种组合能够有效预测区域tau负担，减少对tauPET的依赖。未来的研究应优先考虑开发血浆eMTBR-tau243，进行前瞻性纵向评估，并将其整合到临床工作流程中，以支持精准的AD管理。此外，标准化和校准不同分析平台和实验室的检测方法，以及使用认证参考材料和头对头对比数据集，对于推动这些生物标志物的临床应用至关重要。