综述：模型引导的药物开发支持达普司他治疗慢性肾病贫血患者的个体化给药方案设计

《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Model-Informed Drug Development for Daprodustat Supports the Design of Individualized Dosing Regimens in Chronic Kidney Disease Patients With Anemia

本综述系统阐述了模型引导的药物开发（MIDD）策略在新型口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）达普司他临床开发中的成功应用。文章通过纵向血红蛋白（Hgb）反应模型、群体药代动力学（PopPK）和临床试验模拟（CTS）等定量方法，解决了慢性肾病（CKD）贫血患者个体化给药的核心挑战，成功指导了III期剂量选择并优化了滴定算法。该MIDD框架显著提升了给药精度，支持了全球监管申报，为复杂治疗领域的个体化疗法树立了新标杆。

　　

精准给药的艺术：个体化治疗的模型引导之路

在临床药物研发中，选择正确的剂量是最关键且最具挑战性的决策之一，这在慢性肾脏疾病（CKD）等领域尤为突出。患者异质性和促红细胞生成素（ESA）等药物狭窄的治疗窗，要求更精确的给药策略。传统的剂量寻找方法往往依赖于经验性方法或有限的II期数据，在支持个体化给药或加速开发时间线方面可能力有未逮。模型引导的药物开发（MIDD）通过整合药代动力学（PK）、药效学（PD）和疾病进展模型，为优化药物开发提供了强大框架。

背景：慢性肾病贫血的治疗挑战

慢性肾病是一项重大的公共卫生挑战，贫血是其常见并发症。随着肾功能（肾小球滤过率GFR）下降，贫血患病率增加。目前治疗方案包括铁剂、红细胞生成刺激剂（ESAs）和红细胞输注。达普司他（Daprodustat）作为首个获批用于CKD贫血患者的口服治疗药物，通过抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（PHD），稳定HIF-α，从而增加内源性促红细胞生成素（EPO）的产生，最终促进红细胞生成。

转化建模策略：从挑战到解决方案

步骤1：明确临床和建模挑战

达普司他开发面临的核心挑战是如何定义剂量-反应关系，并为不同的CKD贫血患者群体优化个体化给药方案。药物短半衰期（1-4小时）与血红蛋白延迟反应（数周至数月）之间的不匹配，需要机制性理解红细胞生成系统。

步骤2：构建剂量-血红蛋白模型

开发了半机制性纵向群体剂量-血红蛋白模型（2015版），整合了6项II期研究的710名CKD患者数据。模型包含12个转运室表征红细胞生产和寿命，成功捕捉了血红蛋白反应的变异性和时间依赖性特征。模型结果显示，非透析患者对达普司他的敏感性是透析患者的1.83倍，红细胞寿命估计为82天。

步骤3：模拟起始剂量

通过模拟工作流程，确定了不同患者亚群的适宜起始剂量。对于从ESA转换的患者，根据既往ESA剂量分层确定达普司他起始剂量；对于ESA初治患者，根据基线血红蛋白水平确定起始剂量。这一策略确保了患者能够平稳过渡到目标血红蛋白范围。

步骤4：设计和评估剂量调整算法

基于剂量模拟模型输出，开发了包含9个剂量水平的滴定算法。算法要求连续两次血红蛋白值超出目标范围才调整剂量，除非趋势朝向目标发展。一年和两年的模拟结果显示，该算法能有效维持血红蛋白在目标范围内，且访视频率减少不会增加变异性。

步骤5：扩展模型用于监管和战略用途

通过FDA MIDD配对会议项目，团队就模型应用进行了前瞻性讨论。利用2019年剂量-血红蛋白模型评估了剔除10mg剂量强度的可行性，PopPK模拟显示10mg和12mg剂量暴露重叠，临床模拟证实剔除10mg对血红蛋白控制影响极小。模型还支持了从标准治疗到达普司他的转换策略，无需额外临床研究。

最终的2021年剂量-血红蛋白模型纳入了2770名患者的53,535个血红蛋白观察值，首次表征了长达4年的疾病进展。模型显示慢性透析患者疾病进展较慢，而开始透析的患者进展较快，ESA使用者也显示较慢进展。

经验与最佳实践

达普司他的成功开发证明了MIDD在复杂治疗领域的价值。关键经验包括：早期开始并频繁迭代模型、针对患者亚群定制给药方案、使用模拟指导试验设计、主动与监管机构沟通以及通过模型校准实现学习-确认循环。这一框架不仅加速了开发时间线，还为未来个体化治疗策略树立了新标准。