通过壳聚糖-菠萝叶提取物薄膜实现β-阻断剂盐酸阿替洛尔的持续药物释放

《RSC Pharmaceutics》：Sustained drug delivery of the β-blocker acebutolol hydrochloride via chitosan–bilimbi leaf extract films

本研究利用壳聚糖与比目菊叶提取物（ABE）复合制备了 Acebutolol Hydrochloride（AH）缓释薄膜。通过调整 ABE 浓度（0-3 mL），发现 CAD-1（0.5 g CH + 1 mL ABE）薄膜在结晶性（38.67%）、药物负载率（78.66%）和缓释效果（24 h释药25%）方面表现最优，同时保持药物结构完整性和细胞毒性（>90%）。释放机制符合 Korsmeyer–Peppas 模型（n=1.044），显示非菲克扩散特性。抗菌实验表明 ABE 浓度与抑菌效果正相关。该研究为天然材料在心血管药物缓释系统中的应用提供了新方案。

　　本研究聚焦于开发一种具有生物相容性的聚合物薄膜，用于实现β受体阻断剂丙氧苯甲醇盐（Acebutolol hydrochloride, AH）的持续释放。这种薄膜由壳聚糖（Chitosan, CH）与不同浓度的* Averrhoa bilimbi*叶提取物（ABE）复合而成，其中ABE是一种天然成分，具有潜在的抗菌特性。通过一系列的结构、机械、热学、形态分析以及功能测试，包括溶胀行为、药物释放曲线、细胞毒性评估和微生物抗性测试，研究人员评估了这些复合薄膜的性能。结果表明，ABE的引入显著改善了薄膜的结构、机械性能、热稳定性和形态特征，同时对药物的溶胀行为、厚度和释放动力学也产生了积极影响。研究中发现，含ABE浓度最低的薄膜表现出最优的溶胀率（约200%）和最高药物释放率（约25%），并具有较高的药物负载能力（约78%）和包封效率（约19%）。药物释放动力学符合Higuchi模型和Korsmeyer–Peppas模型，表明药物释放过程主要由非Fickian扩散机制主导。此外，所有薄膜均表现出良好的生物相容性（细胞存活率超过90%），这进一步验证了其作为持续给药系统的可行性。研究还强调了该绿色策略在制药领域的应用潜力，有助于推动可持续化学发展，减少药物递送过程中的环境影响。

本研究的背景源于制药领域对新型药物递送系统的持续探索。传统药物递送方式如片剂、胶囊、注射剂等，普遍存在药物释放不规律、生物利用度低的问题。这些缺陷限制了药物在体内靶向释放的精准性，可能导致药物的过度使用或疗效不达标。因此，研究人员致力于开发一种具有可控释放能力的新型药物递送系统。壳聚糖作为一种天然阳离子聚合物，因其良好的生物相容性、生物降解性、抗菌性以及黏附性等特性，被广泛用于药物递送领域。然而，壳聚糖的高吸水性和机械性能较弱，限制了其在可控药物释放中的应用。为解决这一问题，研究者尝试通过与ABE等生物活性成分进行复合，以改善壳聚糖的物理和化学性能，使其更适用于药物递送系统。

* Averrhoa bilimbi*（俗称bilimbi）是一种广泛存在于热带和亚热带地区的植物，其叶片富含多种具有药理活性的植物化学物质。这些化合物不仅赋予ABE抗菌、抗炎、抗氧化等特性，还可能具有调节胆固醇水平的作用。研究表明，ABE中包含多种生物活性化合物，如类黄酮、酚类物质、皂苷、脂肪酸等，它们在药物递送系统中具有重要的应用价值。因此，将ABE与壳聚糖进行复合，不仅能够增强薄膜的物理和化学性能，还能赋予其一定的生物活性，使其成为一种多功能的药物递送载体。

药物释放动力学的分析是评估药物递送系统性能的关键步骤。本研究采用多种数学模型对药物释放曲线进行拟合，包括零级动力学模型、一级动力学模型、Higuchi模型以及Korsmeyer–Peppas模型。这些模型可以帮助研究人员理解药物释放的机制，从而优化药物递送系统的设计。研究发现，药物释放主要遵循非Fickian扩散机制，表明药物释放不仅受到薄膜溶胀的影响，还涉及薄膜结构的松弛和药物的扩散过程。这种机制有助于实现更可控的药物释放，从而减少患者频繁服药的需求，提高治疗的便捷性和安全性。

在生物相容性方面，所有薄膜均表现出良好的细胞毒性行为，细胞存活率均超过75%。这表明这些复合薄膜对细胞无明显毒性，适合作为生物材料使用。此外，研究人员还对薄膜的抗菌性能进行了评估，发现随着ABE浓度的增加，薄膜对革兰氏阴性菌* Escherichia coli*的抑制效果显著增强，而对革兰氏阳性菌* Staphylococcus aureus*的抑制效果则相对较低。这一现象可能与ABE中某些成分的抗菌特性有关，同时也能反映薄膜在不同浓度下的抗菌能力差异。这些结果进一步支持了壳聚糖与ABE复合薄膜作为药物递送系统的安全性和有效性。

研究还关注了薄膜的溶胀行为和药物负载效率。溶胀率是衡量药物递送系统释放能力的重要指标，它反映了薄膜在药物释放过程中的吸水能力和结构变化。结果表明，随着ABE浓度的增加，薄膜的溶胀率逐渐降低，这可能与ABE中某些成分对壳聚糖分子链的相互作用有关。同时，药物负载效率和包封效率的测定结果显示，含ABE浓度最低的薄膜具有较高的药物负载能力和包封效率，这说明ABE的加入在一定程度上影响了药物的包封效果。不过，随着ABE浓度的增加，药物的释放速度变得更加可控，从而减少了药物的快速释放，提高了药物递送系统的稳定性。

从薄膜的形态和结构来看，扫描电镜（SEM）图像显示，随着ABE浓度的增加，薄膜表面的孔隙逐渐减少，最终在最高ABE浓度下呈现出几乎无孔隙的致密结构。这一变化可能与ABE中的活性成分在壳聚糖基质中的均匀分布有关，同时也能解释药物释放行为的变化。此外，X射线衍射（XRD）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析结果进一步支持了这一观点，表明ABE的加入增强了壳聚糖与药物之间的相互作用，从而改善了薄膜的结晶性和氢键形成能力。这些物理化学性质的变化为药物的持续释放提供了良好的结构基础。

在药物释放过程中，研究还观察到一种“初始爆发”现象，即药物在释放初期快速释放，随后释放速率逐渐下降。这种现象可能与薄膜的溶胀过程有关，当薄膜吸水后，其结构发生松弛，从而允许药物快速扩散。然而，随着ABE浓度的增加，薄膜的溶胀速率逐渐减缓，释放行为也更加稳定。这表明，ABE的加入能够有效调节药物释放速率，使其更接近实际所需的持续释放模式。此外，Korsmeyer–Peppas模型的拟合结果表明，药物释放不仅受到扩散作用的影响，还受到薄膜溶胀和结构变化的共同作用，进一步说明了该系统的复杂性和多功能性。

本研究的结论表明，壳聚糖与* Averrhoa bilimbi*叶提取物复合的薄膜在药物递送系统中展现出巨大的潜力。这些薄膜不仅具有良好的生物相容性和抗菌性能，还能够实现药物的持续释放，为心血管疾病的治疗提供了一种新的选择。研究还强调了使用天然和可降解材料在药物递送领域的环保优势，这有助于推动绿色化学的发展。通过本研究，研究人员成功填补了β受体阻断剂与植物提取物复合薄膜在药物递送领域的研究空白，为未来的药物递送系统设计提供了理论支持和实验依据。

此外，本研究还对相关文献进行了系统回顾，发现许多研究已经探讨了壳聚糖与其他生物活性成分的复合应用，如使用壳聚糖与卤素纳米管、酚类物质等进行复合以增强药物的释放性能。然而，目前尚无关于壳聚糖与* Averrhoa bilimbi*叶提取物复合用于β受体阻断剂药物释放的系统研究。因此，本研究不仅提供了新的实验数据，还为后续研究提供了参考和方向。研究还指出，尽管ABE的加入提高了薄膜的抗菌性能，但在某些情况下，过高的ABE浓度可能导致药物释放的“二次爆发”，这可能影响药物释放的可控性。因此，合理控制ABE的浓度是优化药物递送系统的关键。

综上所述，本研究通过系统分析壳聚糖与* Averrhoa bilimbi*叶提取物复合薄膜的结构、机械性能、热稳定性、溶胀行为、药物释放动力学、生物相容性以及抗菌性能，验证了其作为持续药物释放载体的可行性。研究结果表明，这种复合薄膜在药物释放、生物相容性、抗菌性能等方面均表现出优异的性能，同时其使用天然材料的特性也为可持续药物递送系统的发展提供了新的思路。未来的研究可以进一步探索不同ABE浓度对药物释放行为的具体影响，以及这些薄膜在实际临床应用中的表现，以期为新型药物递送系统的开发提供更深入的理论支持和实验依据。