接受Nusinersen治疗的5q型脊髓性肌萎缩症成年患者的复合肌肉动作电位（CMAP）振幅轨迹及模式：一项多中心、跨国观察性研究

《European Journal of Neurology》：Compound Muscle Action Potential (CMAP) Amplitude Trajectories and Pattern in Adults with 5q-Spinal Muscular Atrophy Receiving Nusinersen Therapy: A Multicenter, Binational Observational Study

脊髓性肌萎缩症（SMA）患者接受nuversen治疗后，通过线性混合模型评估了腕部、前臂及足部神经的复合肌动作电位（CMAP）幅度变化与运动功能评分（HFMSE、RULM）的关联。研究纳入78例成人SMA患者，随访4.5年，结果显示CMAP幅度无显著变化，且无法区分SMA类型2与3，基线中位数神经CMAP≥6.5mV与SMA类型3的区分效能较高（AUC 0.84）。结论提示CMAP在成人SMA中作为治疗反应的生物标志物敏感性不足，需结合其他指标综合评估。

　　本研究聚焦于脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）成年患者在接受药物nusinersen治疗期间，对复合肌肉动作电位（Compound Muscle Action Potential, CMAP）振幅变化及其与运动功能改善之间的关系进行评估。SMA是一种由SMN1基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病，导致功能性SMN蛋白不足，进而引发脊髓前角运动神经元的退行性病变。随着对SMA治疗策略的不断演进，特别是疾病修饰药物的广泛应用，研究者们开始关注如何更准确地评估治疗效果，并寻找有效的生物标志物来辅助临床决策。

CMAP作为一项电生理学指标，通过记录肌肉在神经刺激后的电活动，能够反映运动单位的功能状态。在SMA患者中，CMAP的变化被认为与疾病进展和治疗反应密切相关。然而，尽管有研究在儿童群体中观察到CMAP的改善，但在成人SMA患者中的研究仍较为有限。因此，本研究选取了一组接受nusinersen治疗的成年SMA患者，对CMAP的变化进行长期随访，并分析其与运动功能改善之间的关联。

研究团队从五个德国神经肌肉疾病中心和一个瑞士中心收集了98名成年SMA患者的临床数据，其中78人符合分析条件。这些患者均接受了nusinersen的鞘内注射治疗，治疗周期持续4.5年。研究采用多中心、纵向观察设计，确保了数据的广泛性和代表性。CMAP的测量包括正中神经、尺神经和腓总神经，分别刺激手部和脚部的特定肌肉，以获取相关数据。同时，研究还通过修订后的上肢功能模块（RULM）和扩展版的锤氏功能运动量表（HFMSE）评估患者的运动功能变化，这两项指标均针对SMA患者设计，具有良好的临床适用性。

研究结果显示，尽管SMA类型2和3患者的CMAP轨迹在治疗期间没有显著差异，但CMAP的基线值与患者的运动功能评分之间存在显著相关性。例如，基线尺神经CMAP值≥2.0 mV可有效区分SMA类型3与类型2患者，具有91.3%的敏感性和88.9%的特异性（AUC为0.96）。而基线正中神经CMAP值≥6.5 mV则具有91.7%的敏感性和77.3%的特异性（AUC为0.84）。然而，值得注意的是，在治疗期间，无论是正中神经、尺神经还是腓总神经的CMAP振幅均未发生显著变化，这与之前的自然史研究结果相一致，即在SMA类型1和3患者中，CMAP值相对稳定，而在类型2患者中则存在轻微的下降趋势。

进一步分析表明，CMAP的稳定性可能与SMA的病理生理特征有关。SMA是一种缓慢进展的神经退行性疾病，患者的运动单位可能在治疗过程中扩展其支配范围，重新支配失去神经连接的肌肉纤维，从而恢复CMAP的正常水平。这种现象使得CMAP成为一种较为敏感的指标，能够反映疾病的严重程度，但在治疗反应的监测方面可能不够精确。因此，研究者建议在评估治疗效果时，可以结合其他电生理指标，如运动单位数量估计（Motor Unit Number Estimation, MUNE）和运动单位数量指数（Motor Unit Number Index, MUNIX），以更全面地了解运动神经元对肌肉的支配情况和疾病进展。

此外，研究还指出，CMAP的测量可能受到多种外部因素的影响，例如环境噪音、电极定位的不一致以及测量操作的标准化程度。这些因素在某些情况下可能导致测量误差，尤其是在疾病晚期，CMAP值可能较低，难以准确反映治疗效果。因此，未来的多中心研究应致力于统一测量标准，提高数据的可靠性和可比性，从而为临床实践提供更有力的支持。

在运动功能评估方面，RULM和HFMSE评分的变化与CMAP的改善并无显著关联。这一发现提示我们，尽管CMAP能够作为疾病严重程度的标志，但其在治疗反应中的敏感性可能有限。运动功能的改善可能还受到其他因素的影响，如神经肌肉接头的功能、肌肉完整性以及轴突的健康状况。因此，单靠CMAP可能无法全面反映治疗带来的功能变化，需结合多种评估手段。

研究的局限性主要体现在缺乏对照组和部分随访数据的缺失。由于CMAP的测量需要较高的组织协调性和专业人员的参与，某些中心未能提供完整的基线数据，导致部分患者被排除在分析之外。这可能引入了一定的偏倚，影响研究结果的普遍适用性。为了解决这一问题，研究团队采用了线性混合效应模型，该方法能够有效处理重复测量和个体间差异，从而提高分析的准确性和稳定性。

总体而言，本研究为SMA成年患者的CMAP变化和治疗反应提供了重要数据，强调了CMAP在疾病严重程度评估中的价值，但也指出其在治疗效果监测方面的局限性。研究结果对未来的临床研究和治疗策略优化具有指导意义，特别是在寻找更敏感的生物标志物和改进电生理学评估方法方面。随着对SMA病理机制的深入理解，结合多种生物标志物和评估手段，可能更有利于实现精准医疗，提高治疗效果的监测效率。