综述：结直肠癌耐药性发展中多种信号通路的关键作用：最新进展

《IUBMB Life》：Critical Contribution of Various Signaling Pathways in the Development of Drug Resistance in Colorectal Cancer: An Update

本综述系统阐述了Hedgehog、Hippo、Notch、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、MAPK/ERK等关键信号通路在结直肠癌（CRC）耐药机制（如DNA修复、肿瘤微环境、自噬、代谢重编程等）中的核心贡献，并聚焦靶向及联合诊疗新进展，为克服临床耐药挑战提供了重要见解与策略框架。

　　

ABSTRACT

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，其中药物耐药性是限制现有治疗方案的主要挑战。本综述聚焦于与CRC耐药机制发展相关的信号通路，包括Hedgehog、Hippo、Notch、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和MAPK/ERK通路。这些通路通过影响DNA修复系统、肿瘤微环境、自噬、代谢重编程、凋亡逃逸以及外排泵等多种机制，共同促进了CRC的耐药性。此外，文章重点介绍了靶向治疗和联合诊断-治疗策略的最新进展。通过阐明这些信号级联的重要性及其临床相关性，本综述为制定减轻耐药性的治疗策略提供了新的视角。鉴于耐药性CRC的日益流行和有效解决方案的缺乏，本文回应了对改进治疗模式的持续需求，并为该领域未来的研究提供了一个全面的框架。

信号通路与耐药机制

在结直肠癌的耐药性发展中，多种信号通路扮演着关键角色。例如，Wnt/β-catenin通路的异常激活与肿瘤干性的维持和化疗耐药密切相关。PI3K/Akt通路则通过调节细胞存活和增殖，帮助癌细胞抵抗凋亡。MAPK/ERK通路参与细胞生长和分化，其过度活化常导致靶向治疗失效。Hedgehog和Hippo通路影响组织稳态和细胞命运，它们的失调与肿瘤进展和耐药性相关。Notch通路在细胞间通讯中起作用，其异常信号传导有助于癌细胞的存活和耐药表型的获得。

这些通路通过复杂的网络相互作用，影响诸如DNA损伤修复能力的增强、肿瘤微环境中基质细胞的相互作用、自噬过程的激活、代谢途径的重编程以支持快速增殖、逃避程序性细胞死亡以及药物外排泵的过度表达等关键机制。理解这些通路的具体贡献对于开发有效的联合疗法至关重要。

诊断与治疗进展

近年来，针对上述信号通路的靶向治疗策略取得了显著进展。例如，针对PI3K/Akt/mTOR通路或MAPK通路成分的抑制剂正在临床前和临床研究中被评估。同时，联合疗法，如将传统化疗与信号通路靶向药物结合，显示出克服耐药的潜力。在诊断方面，利用生物标志物（如通路相关基因的突变或表达水平）来预测治疗反应和耐药风险，正成为个性化医疗的一部分。

这些联合诊断-治疗方法旨在同时攻击多个致癌途径，减少耐药细胞群的出现机会。尽管挑战依然存在，但这些策略为改善CRC患者预后带来了希望。

临床意义与未来展望

信号通路在CRC耐药性中的核心作用凸显了其作为治疗靶点的重要性。未来的研究需要进一步阐明这些通路的交叉对话和代偿机制，以设计更精准的干预措施。同时，开发新型药物递送系统以改善靶向药物的疗效和减少副作用也是一个关键方向。

总之，通过整合基础研究与临床实践，对信号通路的深入理解将直接转化为更有效的治疗策略，最终帮助克服结直肠癌的耐药难题，提高患者的生存率和生活质量。

Conflicts of Interest

The authors declare no conflicts of interest.