综述：水凝胶促进伤口愈合策略的最新进展

本综述系统总结了水凝胶在伤口愈合领域的前沿进展，构建了“性质-响应性-功能-疾病”一体化框架。文章深入探讨了水凝胶的可压缩性、拉伸性、粘附性和溶胀性等理化性质，及其光热、温度、pH、活性氧（ROS）和超声响应性；分析了注射型、喷雾型、微针和微球等不同应用形式的优劣；重点阐述了水凝胶的抗菌、抗氧化抗炎、止血和促再生功能，并针对糖尿病伤口、免疫性疾病伤口和烧伤等特定病理环境下的应用策略进行了评述，为下一代智能水凝胶敷料的理性设计和临床转化提供了重要见解。

　　

水凝胶的设计策略

水凝胶的理化性质

水凝胶的机械性能不仅决定其物理行为，还深刻影响生物功能。优异的可压缩性、拉伸强度和韧性、粘附性以及理想的溶胀行为使其特别适合伤口愈合。

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  可压缩性：水凝胶承受压缩应力而不发生变形和破坏的能力。通过调整交联密度、合成温度（如利用冷冻交联形成均匀片状结构）和引入纳米材料（如肽基刚性纳米棒），可显著增强水凝胶的压缩强度和恢复性。例如，基于聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）和聚甲基丙烯酸钠（PMAA-Na）的水凝胶能承受高压并快速恢复形状，确保在伤口部位的稳定覆盖和保护。
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  拉伸性与韧性：拉伸强度关乎水凝胶抵抗变形的能力，而韧性则关注其断裂点的能量吸收能力。高界面结合强度、物理交联点（如表面活性剂形成的胶束）以及能量耗散策略（如弱疏水相互作用作为牺牲单元）是制备高拉伸、高韧性水凝胶的关键。例如，掺入聚多巴胺（PDA）和增加多巴胺（DA）浓度可增强水凝胶的拉伸性能。纤维连接双网络（fc-DN）水凝胶通过纤维在应力下的高度排列，为应力传递和变形提供了有效路径。
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  粘附性：足够的粘附强度可防止敷料移位，降低感染风险。水凝胶与组织的粘附依赖于分子间相互作用，如氢键、席夫碱连接和静电相互作用。儿茶酚基团（如多巴胺衍生物）能与组织中的氨基形成氢键和共价亚胺键，是增强粘附的有效策略。铜离子（Cu²⁺）不仅能保护儿茶酚基团免于氧化，还能通过螯合作用增强内聚力，进一步稳定粘附。
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  溶胀性：水凝胶吸收溶液重量增加而保持结构完整的能力。溶胀行为受凝胶孔径、溶液离子强度和pH值、交联剂以及负载物质的性质和浓度影响。例如，受河豚鱼启发，将聚丙烯酸颗粒包裹在多孔水凝胶膜中，可利用毛细管效应实现快速溶胀。适度的溶胀能吸收伤口渗出液，防止细菌滋生，并更好地贴合不规则伤口形态。

水凝胶的响应性

智能响应性水凝胶能根据特定刺激触发物理或化学变化，实现按需治疗。

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  光热响应性：结合光热材料（如金纳米颗粒（Au NPs）、黑磷、聚多巴胺（PDA）、氧化石墨烯（GO））的水凝胶，在近红外（NIR）光照射下产生热量，具有广谱抗菌效果，并能控制药物释放。例如，负载银纳米颗粒（Ag NPs）的水凝胶能释放银离子，破坏细菌细胞膜；而负载聚集诱导发光（AIE）活性光热剂和药物硫利达嗪（THZ）的水凝胶可实现光热效应控制的药物释放。
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  温度响应性：基于亲疏水平衡，水凝胶网络在温度变化时发生结构改变。例如，聚（N-异opropyl丙烯酰胺）（PNIPAm）在较低临界溶解温度（LCST）发生尖锐相变，低于LCST时溶胀负载外泌体（EXOs），高于LCST时收缩释放EXOs，实现温度调控的药物递送。
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  pH和ROS响应性：可电离基团（如-OH、-COOH、-NH₂）的电荷状态随pH变化，而ROS敏感键（如二硫键、二硒键）在反应中断裂。结合这两者可实现双响应。例如，在酸性高ROS环境下，具有亚胺键和硼酸酯键的水凝胶会崩解，加速 payload（如双氯芬酸钠（DS）和芒果苷（MF））释放。碳量子点（CQDs）的荧光强度与pH线性相关，可用于实时监测伤口。
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  超声响应性：超声可通过压电效应和电子转移改变水凝胶的物理结构、化学键和功能。相变纳米粒子的相变是关键因素。例如，结合相变纳米粒子的海藻酸盐水凝胶（TPP ALG）在低强度聚焦超声（LIFU）刺激下可增强药物释放。超声还能促进水凝胶降解成更小碎片，实现更深的伤口渗透。

水凝胶的类型

不同的应用形式适应于多种场景和特定需求。

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  可注射水凝胶：可通过注射器输送至特定区域，在剪切应力下发生瞬态固化，注射后恢复其固有机械性能，适用于深部或不规则伤口。其可注射性常通过动态可逆键（如席夫碱）或多氢键系统实现，具有原位凝胶化、强止血功效和可控释放等优点，但注射可能引起疼痛，凝胶速率难精确控制。
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  可喷雾水凝胶：提供均匀覆盖，贴合复杂伤口形状，操作简便。例如，含有二氧化锰（MnO₂）纳米颗粒和聚多巴胺的纳米粒子微凝胶（nMGel）具有强组织粘附性。
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  微针水凝胶：能穿透角质层，将活性成分精确递送至皮肤深层，负载量高，释放可控，但制备复杂、成本高，可能引起轻微疼痛，不适合大面积伤口。
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  微球水凝胶：尺寸从几十纳米到几百微米，易于制备和修饰，给药方式灵活（如口服、注射），球形形态与组织相互作用更温和。例如，复合微球（CMPs）具有周期性多孔结构产生结构色，可用于药物递送和传感。

水凝胶的功能修饰

抗菌功能

细菌感染会阻碍伤口愈合。水凝胶可作为抗菌剂载体。

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  纳米材料：金属纳米材料如银纳米颗粒（Ag NPs）、铜纳米颗粒（Cu NPs）、氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）具有广谱抗菌性，但存在毒性风险和耐药性。光热剂（PTAs）如碳纳米管（CNTs）、氧化石墨烯（GO）、聚多巴胺（PDA）、二硫化钼（MoS₂）在NIR下产热杀菌，但高温可能损伤健康组织。
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  天然物质：单宁酸（TA）、生物碱、黄酮类、甘草酸等天然产物具有抗菌作用。例如，结合TA和硼砂的双交联水凝胶对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）抑制率超过95%。
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  阳离子聚合物：壳聚糖、聚赖氨酸、抗菌肽、季铵盐聚合物等通过静电相互作用破坏细菌膜电位。例如，聚（五羟基嘧啶）（PPHP）与苯硼酸修饰后，结合光热效应和电荷相互作用实现协同抗菌。

抗氧化和抗炎功能

过度活性氧（ROS）会导致氧化应激，破坏细胞代谢。

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  ROS清除：水凝胶可负载抗氧化剂如表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、单宁酸（TA）、多巴胺（DA）、姜黄素等直接清除ROS。例如，负载氯原酸（CA）的ZIF-8（Z-CA）与氧化透明质酸（OHA）、苯硼酸接枝的ε-聚赖氨酸（PP）形成的水凝胶能有效清除DPPH、ABTS和·OH自由基。
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  缺氧缓解：一些材料如铂纳米颗粒（Pt NPs）、二氧化铈（CeO₂）具有类过氧化氢酶（CAT）活性，能将过氧化氢（H₂O₂）转化为水和氧气（O₂），缓解缺氧。例如，PHG2水凝胶结合Pt@EGCG纳米颗粒，兼具ROS清除和O₂生成功能。
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  免疫调节：通过调节巨噬细胞极化（如向M2型转化）和抑制炎症通路（如cGAS-STING通路）实现抗炎。例如，CeO₂–Y@ZIF-8@Gel水凝胶能抑制线粒体DNA（mtDNA）氧化损伤激活的cGAS-STING通路，促进巨噬细胞M2极化。

止血功能

止血是伤口愈合的第一步。水凝胶能聚集血细胞和血小板，提供凝血因子浓缩微环境。

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  物理屏障与粘附：水凝胶形成物理屏障控制出血。明胶因其与细胞外基质（ECM）相似，能有效促进血小板聚集。生物多糖如壳聚糖、海藻酸钠通过静电相互作用增强组织粘附。
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  凝血因子激活：钙离子（Ca²⁺）在凝血级联反应中起关键作用。负载Ca²⁺或ADP（腺苷二磷酸）的水凝胶能加速血栓形成和稳定。例如，自推进Janus水凝胶系统（J-CMH@CaCO₃/T）通过释放Ca²⁺和快速吸收血清浓缩血细胞，协同加速凝血。

促再生功能

慢性伤口愈合信号失衡，水凝胶可负载生物活性分子恢复平衡。

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  外泌体（EXOs）和生长因子：负载间充质干细胞（MSCs）来源EXOs或血管内皮生长因子（VEGF）的水凝胶能促进成纤维细胞活化、血管内皮细胞招募、巨噬细胞极化和血管生成。例如，负载VEGF纳米气泡和葡萄糖氧化酶-二氧化锰（GOx-MnO₂）纳米酶的水凝胶结合超声（US）刺激，能增强VEGF释放和表达，促进新生血管。
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  纳米酶：具有酶模拟活性的纳米材料（如普鲁士蓝纳米颗粒（PBNPs））能缓解氧化应激，重构免疫微环境，保护VEGF生物活性。
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  细胞疗法：水凝胶作为细胞（如成纤维细胞、角质形成细胞）载体，通过机械刺激（如磁诱导动态机械刺激，MDMS）调控细胞生物学功能，促进细胞迁移、ECM重建、血管生成和皮肤再上皮化。
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  自适应水凝胶：如自生长水凝胶生物粘附（sGHB）贴片具有葡萄糖激活自生长特性，能动态调整机械性能，缓解伤口边缘应力，抵抗伤口扩张，并促进神经肽释放调节炎症。

水凝胶在伤口修复中的应用

慢性糖尿病伤口

糖尿病伤口因高糖环境、易感染、血供不足而难以愈合。

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  控糖与抗氧化：负载金铂合金沉积黑色素（AuPt@melanin）NPs的水凝胶能消耗葡萄糖并清除ROS。负载抗氧化剂（如云芝多糖、TA、白芍总苷）的水凝胶可缓解氧化应激。
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  抗感染与促血管生成：结合抗菌剂（如Ag NPs）和促血管生成因子（如VEGF）的水凝胶能应对感染和血供不足。多功能纳米酶水凝胶喷雾（ACPCAH）具有超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、葡萄糖氧化酶（GOx）、过氧化物酶（POD）和一氧化氮合酶（NOS）样活性，能实现抗炎、抗菌、产氧、降糖和促血管生成。
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  细胞疗法：负载重编程脂肪源性干细胞（ASCs）或过表达VEGF165的人脐静脉内皮细胞（HUVECs^VEGF165+）的水凝胶能持续分泌治疗性蛋白，促进血管生成和组织修复。葡萄糖响应性胰岛素释放水凝胶也能促进血管生成和胶原沉积。

免疫性疾病伤口

如特应性皮炎（AD）、银屑病等，与异常免疫反应和氧化应激相关。

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  特应性皮炎（AD）：负载二氧化铈纳米颗粒（CeNPs）的水凝胶能清除ROS，减轻氧化应激，在AD动物模型中降低表皮厚度、炎症因子和肥大细胞浸润。针对搔抓加剧炎症，负载PDA NPs和FAK抑制剂脂质体（FAKi-lipo）的水凝胶能通过抑制FAK磷酸化和清除ROS协同治疗AD。
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  银屑病：负载酪氨酸激酶2抑制剂（TYK2i）和冰片（BO）的水凝胶（TYK2i-BO-gel）结合精确抗炎和pH响应药物释放，能预防、治疗和防止复发。新型局部药物如鲁索替尼、delgocitinib、roflumilast、tapinarof等也被集成到水凝胶平台。

烧伤伤口

烧伤导致蛋白质变性和丢失，皮肤屏障受损，易感染和大量渗出。

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  抗感染与保湿：结合天然酚类抗菌剂（如百里香酚）和生物相容性支架（如细菌纤维素（BC））的水凝胶具有广谱抗菌性和最佳湿度平衡。含硼和多重嵌段共聚物的卡波姆水凝胶能刺激成纤维细胞增殖并诱导新生血管。
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  多功能集成：负载姜黄素镁聚酚网络（Cur-Mg@PP）的水凝胶具有吸收渗出液、抗菌、镇痛、抗氧化、抗炎和促血管生成多重功能。
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  渗出液管理：具有分形水凝胶微通道的器官水凝胶能快速自泵排出过多渗出液，显著提高引流效率，促进烧伤愈合。

局限性与转化挑战

临床转化面临挑战：临床前动物模型（如啮齿类）与人类皮肤差异大；临床试验样本量小、设计异质、随访不一致；现有商业水凝胶功能有限，常需与其他敷料联用；对愈合早期阶段和动态过程评估有限；长期安全性和免疫相容性证据不足。未来需大规模、多中心随机对照试验，标准化方法，延长随访期，并进行患者分层分析。

总结与展望

水凝胶作为极具竞争力的伤口敷料材料，在伤口愈合领域显示出巨大潜力。通过调控聚合物组成、交联方法和制备条件，可优化水凝胶性能以满足多样化需求。智能响应性、多功能集成和针对特定病理环境的定制化设计是未来发展方向。尽管在刺激响应精度、机械性能、可调降解性和结构稳定性等方面仍面临挑战，但随着对水凝胶-宿主相互作用机制的深入理解、制造技术的进步以及AI驱动个性化设计等策略的应用，水凝胶技术有望转化为实用的治疗解决方案，为人类健康做出切实贡献。