综述：全球孕妇B族链球菌分离株的抗生素耐药性趋势：系统综述和荟萃分析

《MicrobiologyOpen》：Global Antimicrobial Resistance Trends in Group B Streptococcus Isolates From Pregnant Women: Systematic Review and Meta-Analysis

本综述系统分析了全球169项研究，揭示孕妇B族链球菌（GBS）对四环素耐药率高达77.8%，而对青霉素（0.7%）、氨苄西林（1%）、头孢唑林（1.34%）和万古霉素（0.59%）仍保持高度敏感。值得注意的是，2021-2024年间对青霉素、红霉素、克林霉素的耐药率呈上升趋势。研究强调，对于无青霉素过敏史的孕妇，氨苄西林和青霉素是有效选择；对于有过敏史者，头孢唑林和万古霉素是可靠替代。鉴于克林霉素和红霉素耐药性日益严峻，建议在抗生素敏感性测试（AST）指导下使用。

　　

图形摘要

B族链球菌（Group B Streptococcus）在孕妇中显示出对四环素的高耐药性，以及对克林霉素和红霉素日益增长的耐药性，而青霉素、氨苄西林、头孢唑林和万古霉素仍然有效。研究结果强调了进行抗生素敏感性测试以指导预防和治疗的必要性。

摘要

孕妇携带B族链球菌（GBS）与孕期发生严重感染的高风险相关。同时，GBS分离株对常用抗生素的新兴耐药性已成为一个严重问题。本研究旨在对全球孕妇GBS抗菌药物耐药性流行率数据进行系统综述和荟萃分析，以更深入地了解更有效的抗生素选择。系统文献检索在PubMed、Web of Science和Scopus数据库中进行，截止日期为2025年1月31日。使用R软件中的meta和metafor包进行统计分析，并使用I²评估异质性来源。使用Egger's和Begg's检验探讨发表偏倚。共纳入169项符合条件的研究。最高耐药率与四环素相关（77.8%），而最低耐药率见于万古霉素（0.59%）、青霉素（0.7%）、氨苄西林（1%）和头孢唑林（1.34%）。与其它时期相比，2021-2024年期间全球对青霉素、红霉素、万古霉素和克林霉素的耐药率呈现逐渐上升趋势。结果突出表明，对于无过敏史的孕妇，对氨苄西林和青霉素的耐药水平较低；对于有过敏史的孕妇，对头孢唑林和万古霉素的耐药水平较低。然而，鉴于日益增长的耐药趋势以及对克林霉素和红霉素的高耐药率，这些抗生素应在抗生素敏感性测试后推荐使用。

1 引言

胃肠道是B族链球菌（GBS），也称为无乳链球菌（Streptococcus agalactiae）的储存库，并可能是阴道定植的主要来源。母亲定植在GBS传播中起关键作用，尤其是在早发性感染中。分娩期间阴道或直肠GBS定植的最常见风险因素包括本次妊娠期间出现GBS菌尿症以及既往妊娠有GBS定植史。GBS传播可通过上行性宫内感染垂直传播，或在分娩期间通过新生儿吸入被污染的羊水或阴道分泌物发生。大约30%-70%的GBS定植母亲所分娩的新生儿携带该菌，尤其是当母亲严重定植GBS时，其后代发生早发性感染的风险很高。

美国妇产科医师学会（ACOG）建议对所有孕妇在妊娠36至37周时进行常规GBS筛查。随后，对确认为GBS携带者的妇女给予产时抗生素预防（IAP）。值得注意的是，基于筛查的IAP比基于风险的方法更有效。尽管如此，这种预防策略有几个局限性，包括无法预防晚发性GBS感染、死产和早产，以及可能破坏新生儿微生物组、出现抗菌药物耐药性，以及在资源匮乏的发展中国家实施面临的挑战。ACOG指南推荐青霉素作为预防的首选抗生素，因其抗菌谱窄，可减少其他微生物出现耐药性。对于青霉素过敏的妇女，IAP的选择需要更准确地评估过敏状态，并在可能的情况下参考克林霉素药敏试验结果。对于低风险青霉素过敏的妇女，推荐第一代头孢菌素作为一线替代药物，因为它们对GBS保持疗效且交叉反应最小。头孢唑林通常用作IAP的标准头孢菌素。然而，对于高风险青霉素过敏且感染克林霉素耐药GBS菌株的妇女，建议将静脉注射万古霉素作为IAP的选择。但临床发现建议谨慎使用万古霉素，因其存在安全性问题，包括肾毒性和抗生素耐药性的发展。值得注意的是，40%的GBS阳性孕妇在分娩时培养转阴，导致不必要的抗生素暴露和耐药风险。此外，由于IAP的使用，孕妇定植GBS菌株对某些抗生素的新兴耐药性已成为整个欧洲、北美和亚洲的严重问题。这凸显了全球对抗生素管理计划的迫切需求。由于GBS抗菌药物耐药性谱存在显著异质性，受地理多样性和实验室检测方法差异的影响，采用系统的荟萃分析方法对于澄清现有证据和优化全球预防策略至关重要。

2 方法

2.1 检索策略与研究选择

通过系统检索在线数据库（包括MEDLINE (PubMed)、Web of Science和Scopus（截至2025年1月）来识别关注无乳链球菌抗菌药物耐药性的研究。使用了详细的检索语法。本综述的执行和报告遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南。通过在Prospero注册表（CRD420251059671）注册强调了这一点。通过数据库检索找到的记录被合并，并使用EndNote 20去除重复项。为防止偏倚，两名评审员独立通过标题/摘要和全文筛选记录以排除不相关文章。第三位作者调查任何分歧。

2.2 数据提取与选择标准

将所有合格研究的数据提取并整理到Excel电子表格中，包括第一作者姓名、发表日期、国家、大洲、样本采集日期、所研究抗生素的样本量（收集的无乳链球菌菌株总数，以及对每种抗生素的耐药分离株数量/比例）、抗生素药敏试验方法（纸片扩散法、稀释法、自动化系统）和使用的解释指南（CLSI, EUCAST, 其他）。为降低数据提取不准确的可能性，三位作者独立提取必要数据并就任何 discrepant 发现达成一致。

纳入荟萃分析的文章资格标准是报告了抗生素耐药比例并确定了样本量。排除由以下因素决定：未检测到无乳链球菌；无乳链球菌分离自动物或环境；无乳链球菌取自非孕妇；无乳链球菌抗生素耐药性未呈现或仅肤浅地报告为MIC₅₀/MIC₉₀；仅评估抗生素联合效应；未透明报告耐药率；数据来自会议摘要、社论、先前的荟萃分析、系统综述、叙述性综述；即使多次尝试通过电子邮件与通讯作者联系仍无法获取全文。

2.3 质量评估

两位作者使用针对横断面研究量身定制的乔安娜布里格斯研究所（JBI）评估工具的修改版评估研究质量。当出现分歧时，由第三位评审员负责解决。

2.4 统计分析

使用R（版本4.4.3）中的meta和metafor包分析数据。采用逆方差法汇总各研究的效应量。对比例数据应用Freeman-Tukey双反正弦变换方法。使用随机效应模型，计算所研究抗生素的GBS耐药率的汇总患病率及其相应的95%置信区间（CI）。使用I²统计量评估研究间的异质性。还进行了Egger's和Begg's检验以评估发表偏倚，定义统计学显著性为p < 0.05。此外，根据各种因素进行了亚组荟萃分析，包括细菌分离时期、大洲、国家、抗菌药物敏感性方法和指南。仅报告显示统计学显著差异的亚组结果。

3 结果

3.1 检索结果

文章选择过程如图1所示。通过检索三个上述电子数据库共识别出5634篇文章。去除重复后，筛选了2735篇文章的标题和摘要。其中993篇符合纳入标准，保留进行全文审查。在933项研究中，824项被排除，最终共有169项研究符合条件并被纳入本系统综述和荟萃分析。

3.2 纳入研究的特征

总体而言，分析包括了截至2025年1月31日进行的共169项研究。这些文章呈现出广泛的地理分布，研究在世界多个地区进行。药敏试验的解释基于不同的指南，因此使用了不同的折点。其中，临床和实验室标准协会（CLSI）指南应用最广泛。使用JBI批判性评估清单对纳入研究进行质量评估，所有169项研究均获得高质量评分。大多数纳入荟萃分析的研究（n=159, 83.68%；n=146, 76.84%；n=140, 73.84%）进行了对红霉素、青霉素、克林霉素的药敏试验。

3.3 荟萃分析结果

对不同抗菌药物的耐药率如表1所示。此外，按大洲、国家、发表年份、药敏试验方法和指南进行的亚组分析结果在支持信息文件3中呈现，包括图1-8。

根据表S2提供的结果，最高耐药率显示为四环素（65项研究中为77.8%）、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（19项研究中为39.31%）、克拉霉素（4项研究中为36.54%）、庆大霉素（14项研究中为33.36%）、林可霉素（3项研究中为31.24%）、红霉素（159项研究中为21.51%）和克林霉素（140项研究中为20%）。对美罗培南（12项研究）、利奈唑胺（29项研究）和头孢噻吩（4项研究）的耐药率在任何研究中均未显示。此外，对替加环素（4项研究中为0.12%）、利福平（4项研究中为0.28%）、氨苄西林（146项研究中为0.7%）、奎奴普丁/达福普汀（7项研究中为0.98%）、青霉素（100项研究中为1%）、头孢唑林（15项研究中为1.34%）、头孢曲松（41项研究中为2.2%）、头孢噻肟（41项研究中为4.5%）和头孢呋辛（4项研究中为5.7%）的耐药率较低。

3.4 青霉素类

共有146篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对青霉素的耐药性。分析表明耐药率为0.0%（95% CI, 0.0%–1.9%；I² = 86%；p < 0.001）。然而，Egger's检验（p < 0.001）提示存在发表偏倚，因此进行了剪补分析（表2）。亚组分析显示，非洲在各大陆中耐药率最高，为7%（p < 0.001）。在各个国家中，尼日利亚的耐药率最高，为28%，其次是埃塞俄比亚，为14%（p = 0.005）。此外，指南分析显示，CLSI的耐药率为1%，高于其他指南（p < 0.001）。纸片扩散法的耐药率也为1%，高于其他检测技术（p < 0.001）。值得注意的是，我们观察到从2001年之前到2021-2024年期间，青霉素耐药性增加了5%（p < 0.001）。

共有100篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对氨苄西林的耐药性。分析表明耐药率为1%（95% CI, 0.43%–3.89%；I² = 92.9%；p < 0.001）。然而，Egger's检验（p < 0.001）提示存在发表偏倚，因此进行了剪补分析（表2）。亚组分析显示，非洲在各大陆中耐药率最高，为4%（p < 0.001）。在各个国家中，尼日利亚的耐药率最高，为47%，其次是伊朗，为20%（p < 0.001）。纸片扩散法的耐药率为3%，高于其他检测技术（p < 0.001）。值得注意的是，我们观察到从2001年之前到2021-2024年期间，氨苄西林耐药性增加了22%（p < 0.001）。

3.5 头孢菌素类

共有41篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对头孢曲松的耐药性。分析表明耐药率为2.22%（95% CI, 0.52%–4.68%，I² = 90.30%，p < 0.001）。然而，Egger's检验（p < 0.001）提示存在发表偏倚，因此进行了剪补分析（表2）。亚组分析显示，非洲在各大陆中耐药率最高，为6%（p = 0.0432）。在各个国家中，伊朗的耐药率最高，为26%，其次是埃塞俄比亚，为17%（p < 0.001）。此外，指南分析显示，CLSI的耐药率为3%，高于其他指南（p = 0.0138）。纸片扩散法的耐药率为4%，高于其他检测技术（p = 0.0019）。

共有41篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对头孢噻肟的耐药性。分析表明耐药率为4.58%（95% CI, 0.75%–10.65%；I² = 95.60%；p < 0.001）。然而，Egger's检验（p < 0.001）提示存在发表偏倚，因此进行了剪补分析（表2）。亚组分析显示，非洲在各大陆中耐药率最高，为11%（p = 0.014）。在各个国家中，伊朗的耐药率最高，为80%，其次是尼日利亚，为35%（p = 0.0124）。纸片扩散法的耐药率为10%，高于其他检测技术（p = 0.007）。值得注意的是，我们观察到从2001年之前到2021-2024年期间，头孢噻肟耐药性增加了78%（p < 0.001）。

共有15篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对头孢唑林的耐药性。分析表明耐药率为1.34%（95% CI, 0.0%–5.17%；I² = 85.7%；p < 0.001）。尽管如此，Egger's检验（p = 0.21）表明没有证据表明研究间存在发表偏倚。

共有13篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对头孢吡肟的耐药性。分析表明耐药率为2.54%（95% CI, 0.0%–5.17%；I² = 95.8%；p < 0.001）。尽管如此，Egger's检验（p = 0.64）表明没有证据表明研究间存在发表偏倚。亚组分析显示，非洲在各大陆中耐药率最高，为32%（p = 0.036）。在各个国家中，埃塞俄比亚的耐药率最高，为59%（p < 0.001）。纸片扩散法的耐药率为4%，高于其他检测技术（p < 0.001）。

共有8篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对头孢呋辛的耐药性。分析表明耐药率为5.75%（95% CI, 0.0%–22.78%；I² = 96.7%；p < 0.001）。然而，Egger's检验（p = 0.679）提示存在发表偏倚，因此进行了剪补分析（表2）。

共有4篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对头孢噻吩的耐药性。分析表明耐药率为0%（95% CI, 0.0%–0.24%；I² = 30.5%；p = 0.229）。然而，Egger's检验（p = 0.022）提示存在发表偏倚，因此进行了剪补分析（表2）。

3.6 林可酰胺类

共有140篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对克林霉素的耐药性。分析表明耐药率为20%（95% CI, 16%–23%；I² = 97.20%；p < 0.001）。然而，Egger's检验（p = 0.31）表明没有证据表明研究间存在发表偏倚。亚组分析显示，亚洲在各大陆中耐药率最高，为28%（p = 0.004）。在各个国家中，南非的耐药率最高，为53%，其次是中国，为49%（p < 0.001）。值得注意的是，我们观察到从2001年之前到2021-2024年期间，克林霉素耐药性增加了25%（p < 0.001）。

共有3篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对林可霉素的耐药性。分析表明耐药率为31.24%（95% CI, 3.12%–69.93%；I² = 97.90%；p < 0.001）。然而，Egger's检验（p = 0.66）表明没有证据表明研究间存在发表偏倚。

3.7 大环内酯类

共有159篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对红霉素的耐药性。分析表明耐药率为21.51%（95% CI, 18.19%–25.02%；I² = 98%；p < 0.001）。然而，Egger's检验（p = 0.88）表明没有证据表明研究间存在发表偏倚。亚组分析显示，亚洲在各大陆中耐药率最高，为32%（p < 0.001）。在各个国家中，中国的耐药率最高，为63%，其次是南非，为48%（p < 0.001）。值得注意的是，我们观察到从2001年之前到2021-2024年期间，红霉素耐药性增加了22%（p < 0.001）。

共有13篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对阿奇霉素的耐药性。分析表明耐药率为31.27%（95% CI, 18.98%–45.01%；I² = 96.6%；p < 0.001）。然而，Egger's检验（p = 0.41）表明没有证据表明研究间存在发表偏倚。亚组分析显示，亚洲在各大陆中耐药率最高，为52%（p = 0.0181）。

3.8 糖肽类

共有106篇文章记录了孕妇临床GBS分离株对万古霉素的耐药性。分析表明耐药率为0.0%（95% CI, 0.00%–1.41%；I² = 84.70%；p < 0.001）。然而，Egger's检验（p < 0.001）提示存在发表偏倚，因此进行了剪补分析（表2）。亚组分析显示，非洲在各大陆中耐药率最高，为2%（p < 0.001）。在各个国家中，尼日利亚的耐药率最高，为24%（p = 0.0013）。值得注意的是，我们观察到从2001年之前到2021-2024年期间，万古霉素耐药性增加了14%（p = 0.0005）。

4 讨论

GBS是围产期感染性疾病的重要病原体，导致10%的早产。它可定植于孕妇，随后引起新生儿侵袭性早发性疾病，导致死亡。

对治疗GBS感染的常用抗生素的耐药率不断上升已成为全球关注的问题。这可能削弱对有青霉素过敏史的孕妇的有效预防，增加母婴风险。此外，对大环内酯类和林可酰胺类药物的耐药性上升限制了药物选择，尤其对于青霉素过敏的妇女，这可能使母婴GBS感染的预防进一步复杂化。耐药GBS菌株也可能增加早发性和晚发性新生儿败血症的可能性，特别是如果产时预防失败，导致发病率和死亡率增加。由于耐药性上升和抗生素预防的局限性，通过本地监测指导预防策略和母体GBS疫苗接种的重要性正被认可为两种有前景的长期策略。

根据ACOG指南，青霉素被认为是一种窄谱抗生素，对革兰氏阳性菌具有抗菌活性。因此，诱导其他阴道微生物产生耐药性的可能性较低。青霉素和氨苄西林是治疗和预防GBS感染最常用的两种抗生素。它们在分娩期间静脉注射给孕妇。从本荟萃分析获得的数据表明，全球GBS分离株对这两种抗生素高度敏感（青霉素，146项研究中为0.7%；氨苄西林，100项研究中为1%）。根据大洲的亚组分析，亚洲和欧洲测试了对青霉素和氨苄西林药敏的分离株数量最多；然而，对这两种抗生素的耐药率非常低，范围从0%到2%。本研究结果与Wang等人（2023年）在中国进行的荟萃分析一致，该分析报告了2009年至2019年间中国七个不同地区定植GBS分离株的孕妇对氨苄西林（0%至2.7%）和青霉素（0%至1.1%）的耐药率非常低。

非洲测试的GBS分离株对青霉素和氨苄西林药敏的数量低于其他大洲，但汇总耐药率较高（青霉素为7%，氨苄西林为4%）。此外，埃塞俄比亚对青霉素耐药的GBS分离株比例最高（532株中占14%），尼日利亚对氨苄西林耐药的分离株比例最高（57株中占47%）。与我们的研究相反，Gizachew等人（2019年）在非洲孕妇中进行的荟萃分析（1989年至2019年）报告了对氨苄西林和青霉素的总体耐药率相对较高（9项研究中青霉素耐药率为33.5%，8项研究中氨苄西林耐药率为26.78%）。这种差异可以通过这两项荟萃分析所涵盖的时间段