针对5-HT1B-YAP正反馈回路可保护小鼠免受血流异常引起的动脉粥样硬化

《Acta Pharmacologica Sinica》：Targeting the 5-HT1B-YAP positive feedback loop protects against disturbed flow-induced atherogenesis in mice

动脉粥样硬化在血管分叉处因血流紊乱引发内皮炎症，YAP通过调控5-HT1B受体介导此过程。实验显示振荡剪切应力上调5-HT1B并激活YAP，抑制二者可阻断内皮激活和斑块形成，提示5-HT1B-YAP正反馈环路是治疗靶点。

　　

摘要

动脉粥样硬化主要发生在动脉分叉处，此处的内皮细胞持续暴露在受到干扰的血流中，而持续的振荡剪切应力（OSS）会引发内皮炎症。机械敏感的转录共激活因子YAP在由血流扰动引起的内皮炎症中起着关键作用。我们的最新研究表明，血流扰动会上调机械感受器5-HT_1B的表达。在这项研究中，我们探讨了体内和体外环境中OSS诱导的5-HT_1B上调的分子机制。通过部分结扎颈动脉在小鼠体内诱导血流扰动；体外实验则使用ibidi流动系统对人类主动脉内皮细胞（HAECs）施加振荡剪切应力。结果发现，振荡剪切应力通过激活YAP显著上调了HAECs中5-HT_1B的表达，而敲除YAP则显著降低了这种上调作用。我们证明YAP通过与其启动子区域结合直接调控HTR1B的表达。使用5-HT_1B的拮抗剂SB-216641抑制其表达后，YAP在细胞核中的定位及内皮细胞的激活过程也受到阻碍。进一步验证发现，在ApoE?/?小鼠的动脉粥样硬化病变部位也存在5-HT_1B-YAP调控回路。在内皮细胞中特异性过表达YAP会加重动脉粥样硬化的进展；相反，特异性敲除5-HT_1B或YAP能够抑制ApoE?/?小鼠中由血流扰动引发的内皮炎症和斑块形成。综上所述，5-HT_1B-YAP正反馈回路放大了血流扰动的致动脉粥样硬化效应。我们认为，针对这一调控回路可能成为治疗动脉粥样硬化疾病的新型策略。