综述：压电型机械敏感性阳离子通道1在骨生物力学中的作用及其在骨骼组织中的多维分布特征

《VIEW》：Piezo-type mechanosensitive cation channel 1 in bone biomechanics and its multidimensional distribution characteristics in skeletal tissue

本综述系统阐述了PIEZO1作为骨骼主要机械力感受器，通过介导Ca2+内流激活NFATc1/Wnt/β-catenin/Hippo-YAP1等多条信号通路，协调成骨细胞-破骨细胞偶联作用的核心机制。文章创新性地提出以PIEZO1表达分布特征作为骨骼力学响应状态的实时定量生物标志物，为骨质疏松等力学相关性骨骼疾病提供了新的治疗靶点策略。

　　

骨骼机械响应机制

根据Wolff定律，骨骼的结构适应性生长与机械刺激密切相关。近年来研究逐渐揭示，这一过程的核心在于压电型机械敏感性阳离子通道1（PIEZO1）——哺乳动物中首个被发现的机械敏感性阳离子通道家族成员。PIEZO1在骨骼组织中高度富集，其条件性基因敲除会显著损害骨形成，而PIEZO2缺陷小鼠则表现正常骨骼发育，表明PIEZO1是骨骼机械转导的关键介质。

PIEZO1通过两种主要机制感知机械刺激：细胞骨架介导的力传导（FFF）和脂质双分子层介导的力传导（FFL）。这个由九个跨膜螺旋单元组成的通道，在静息状态下保持弯曲的闭合构象。当膜张力使其叶片结构域变平时，触发"插销式"门控机制转变，打开通道介导阳离子内流。

PIEZO1的下游效应机制

机械刺激触发PIEZO1介导的Ca²⁺内流，进而激活一系列细胞内信号级联反应。研究表明，PIEZO1通过Ca²⁺流入激活丝氨酸-苏氨酸磷酸酶钙调神经磷酸酶（Ppp3ca），诱导NFATc1去磷酸化和活化。激活的NFATc1进一步转录上调YAP1和β-catenin，形成协同激活网络。

除了细胞内信号传导，PIEZO1还通过非细胞自主机制调节破骨细胞性骨吸收。遗传学研究表明，成骨细胞和骨细胞中Piezo1的缺失会下调骨保护素（OPG），同时通过整合素依赖性机制调节Col2α1和Col9α2的表达，从而协调骨骼稳态。

PIEZO1与骨生物力学的关系

体外功能实验证实，PIEZO1是机械敏感性阳离子电流产生的必要且充分条件。低强度脉冲超声波等机械刺激能显著促进成骨细胞迁移和增殖，而这些效应在Piezo1敲低后减弱。值得注意的是，PIEZO1与机械刺激之间存在双向调节关系——分级机械加载动态调节机械敏感性骨细胞中的PIEZO1表达，而PIEZO1的表达水平又决定了骨骼力学响应的幅度。

在胚胎和 postnatal 骨骼发育过程中，PIEZO1的上调与产后机械负荷增加呈正相关。负荷骨与非负荷骨的比较分析显示，Piezo1条件性敲除小鼠在出生后第3天就表现出股骨骨量显著减少，而颅骨骨量不受影响，进一步证实PIEZO1在负荷适应性骨形成中的关键作用。

成熟骨骼中的PIEZO1调控

在成熟骨骼组织中，机械负荷是骨稳态的关键决定因素。卸载会在转录和翻译水平上抑制PIEZO1表达，而机械负荷则驱动其上调。年龄相关的PIEZO1下调现象尤为显著：18月龄小鼠的Piezo1阳性细胞密度比2月龄对照组减少50%以上，这与人类骨髓干细胞中PIEZO1表达与供体年龄呈负相关的结果一致。

这些发现表明，PIEZO1表达与机械驱动骨建模能力呈正相关，年龄相关性骨质疏松部分归因于骨组织中PIEZO1表达的减少。因此，通过遗传过表达或药理学激活（如使用激动剂Yoda1）恢复或增强PIEZO1活性，可能成为治疗骨质疏松的新策略。

PIEZO1的多维分布特征

在时间维度上，PIEZO1表现出快速的机械响应特性。持续流体剪切应力（FSS）可在2小时内显著上调小鼠原代成骨细胞中的PIEZO1，而在人牙周膜（PDL）细胞中，机械负荷在30分钟内就能上调PIEZO1 mRNA，3小时出现显著的蛋白上调。

在空间分布上，共聚焦荧光深度成像显示，长骨中的Piezo1阳性细胞主要位于骨干动脉微环境、干骺端的肥大软骨细胞、衬附在干骺端和骨干的成骨细胞、骨细胞以及骨膜中。在牙颌面系统中，PIEZO1在牙周膜和牙槽骨中均有表达，且前者密度显著更高。

从细胞类型分布来看，PIEZO1广泛表达于成骨谱系细胞中，但在不同发育阶段的功能存在差异。在鼠原代骨细胞中，PIEZO1表达在早期成骨前体细胞中达到峰值。值得注意的是，Prx1阳性细胞对流体剪切应力表现出选择性PIEZO1上调，而Sp7阳性细胞无此反应，表明前者是PIEZO1发挥作用的主要机械敏感性群体。

细胞类型特异性功能

条件性基因敲除研究揭示了PIEZO1在不同细胞类型中的特异性功能。与Dmp1驱动的Piezo1缺失相比，Runx2驱动的缺失产生更严重的骨质疏松表型。有趣的是，在成熟骨细胞（Sost阳性）中删除Piezo1并不会损害骨骼对机械负荷的响应，这表明PIEZO1的功能具有"多细胞、阶段依赖性"分布模式。

尽管PIEZO1缺失对成骨细胞的影响存在争议，但多个研究一致报道，成骨谱系特异性Piezo1缺失会增强破骨细胞的招募和活性。相反，破骨细胞特异性Piezo1缺失对骨量没有显著影响，表明PIEZO1通过非细胞自主机制调节破骨细胞性骨吸收。

未来展望

骨骼机械稳态由复杂的细胞间对话协调，非机械微环境信号同时共同调节大多数参与细胞。因此，监测单一细胞群的变化本质上不足以评估骨骼对机械负荷的响应。基于现有证据，PIEZO1有望成为骨组织生物力学响应的有前景指标。定量绘制PIEZO1表达分布模式与局部生物力学应力场之间的对应关系，将成为骨生物力学研究的关键前沿领域。