PROMPT研究揭示mCRPC分子反射测试优化精准医疗路径

《British Journal of Cancer》：Molecular reflex testing in patients with early metastatic castration-resistant prostate cancer within the PROMPT-study

本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者开展前瞻性分子反射测试，通过标准化流程对307例患者进行新一代测序(NGS)和分子肿瘤委员会(MTB)讨论。结果显示39%患者存在可成药靶点(DT)，其中PI3K-AKT通路(26%)和同源重组修复(HRR)基因(21%)最常见。研究表明基于转移性mCRPC组织的检测能显著提高DT检出率(P<0.01)，强调常规分子检测对实现基因匹配治疗(GMT)的重要性。

　　

在精准医学时代，转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）的治疗仍面临严峻挑战。尽管近年来已有四种延长生命的药物在欧盟获批用于mCRPC治疗，患者的中位总生存期仍局限在31个月左右。这种疾病的分子异质性使得基因匹配治疗（genotype-matched treatments, GMT）成为改善预后的关键策略，但在临床实践中大规模实施分子检测仍存在多重障碍。

当前mCRPC精准医疗的主要瓶颈在于肿瘤组织的获取质量、分子检测的可及性以及分子肿瘤委员会（molecular tumour board, MTB）的专业支持不足。特别是在以骨转移为主的患者中，常规影像学引导下的活检成功率较低，而PSMA-PET/CT引导的活检技术尚未成为标准护理。此外，区域性MTB资源的缺乏和广泛新一代测序（next-generation sequencing, NGS）的财务覆盖问题也限制了精准医疗的普及。

为了解决这些挑战，荷兰拉德堡德大学医学中心牵头开展了PROMPT研究（NCT04746300），旨在评估早期mCRPC患者常规分子特征分析的影响。该研究通过建立区域化网络，将社区医院与三级转诊中心连接起来，为mCRPC患者提供标准化的分子检测流程和MTB讨论，以期早期识别可成药靶点（druggable targets, DT），最大化GMT的分配机会。

研究团队采用了多学科协作的标准化工作流程，对治疗初治或仅接受过一线治疗的mCRPC患者进行反射性肿瘤检测。使用TruSight Oncology 500（Illumina）panel进行NGS分析，并应用包含43个基因的前列腺癌特异性诊断过滤器，重点关注与晚期前列腺癌相关的临床可操作变异。所有样本需满足肿瘤细胞含量（tumour content, TC）≥30%的质量标准，以确保准确评估双等位基因失活。

研究共纳入307例患者，采集340份组织样本（51%为新活检样本）。结果显示，84%的样本成功生成有效测序结果，其中存档组织成功率显著高于新采集组织（92% vs 76%）。淋巴结样本的肿瘤含量最高（中位数70%），而骨组织样本的失败率最高（32.5%）。值得注意的是，PSMA-PET/CT引导的骨活检位点选择并未显著提高检测成功率。

分子特征分析显示，77%的患者携带至少一个（可能）致病性变异，最常见的变异基因为TP53（31%）和AR（27%）。MTB为39%的患者提供了GMT建议，其中PI3K-AKT通路（26%）和HRR基因（21%）是最常受累的可成药通路。转移组织特别是mCRPC期样本的DT检出率显著高于原发前列腺组织（47% vs 34%）。

分子特征与临床关联分析

通过多变量分析发现，特定临床病理特征与不同基因型存在显著关联。HRR基因变异与较短ADT至CRPC时间显著相关（OR 3.77），而PI3K-AKT通路变异则与异时性转移疾病（OR 0.48）和较长CRPC发生时间相关（OR 0.47）。然而，没有单一临床特征组合能够可靠预测可成药基因型的存在，支持对所有mCRPC患者进行常规分子检测的必要性。

研究意义与未来方向

PROMPT研究证实了在早期mCRPC阶段实施常规分子检测的可行性，近40%的患者可获得GMT建议。研究强调基于转移性mCRPC组织的检测优化了DT识别机会，而临床特征虽与特定基因型相关，但不足以替代分子检测。未来研究应关注液体活检技术与组织检测的互补价值，以及如何将精准医疗益处扩展至非学术医疗中心。

该研究的发现为mCRPC精准医疗实践提供了重要依据，支持将反射性分子特征分析作为标准护理组成部分，以确保更多患者从基因匹配治疗中获益。随着精准医学试验选项的不断扩大，早期分子检测将有助于在患者身体状况允许时及时分配针对性治疗，最终改善临床结局。