合成的Depside分子通过结合VDAC1/PHB/MMP9来抑制结直肠癌的进展。VDAC1/PHB/MMP9在这些分子中处于关键地位，它们分别关联着干性（stemness）、运动性（motility）、凋亡（apoptosis）和代谢（metabolism）等生物学过程

《MedComm》：Synthesized Depside Molecules Suppress the Progression of Colorectal Cancer by Binding VDAC1/PHB/MMP9 Being at the Crossroads of Stemness, Motility, Apoptosis, and Metabolism

结直肠癌（CRC）治疗需新策略，本研究合成海藻糖类化合物SB4和SB5，靶向VDAC1/PHB/MMP9通路，抑制干细胞特性、细胞运动及代谢，诱导凋亡，并逆转西妥昔单抗促进的干细胞效应。体内实验显示其抑制肿瘤生长，药代动力学显示高生物利用度及肠道富集特性。

　　近年来，癌症已成为全球范围内的重大健康挑战。据估计，每年约有1900万人被诊断为癌症患者，其中约有1000万人因此去世。而在所有癌症类型中，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）的发病率和死亡率尤为突出，预计在美国2022年将新增约162,820例CRC病例，并导致约54,540例死亡，使其成为全球第三常见的疾病之一。随着癌症治疗手段的不断进步，如手术、化疗和靶向治疗，CRC的治疗仍然面临诸多挑战，特别是在晚期患者中，这些疗法往往难以取得理想的疗效。因此，探索新的治疗靶点，开发更具针对性和有效性的治疗策略显得尤为重要。

在这一背景下，地衣中的次级代谢产物因其潜在的抗癌活性而受到关注。地衣是一类独特的生物体，由真菌和藻类或蓝细菌共生形成，其代谢产物种类繁多，包括萜类、芳香族化合物、环状脂肪族化合物和脂肪族化合物等。其中，depside类化合物因其广泛的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗氧化、抗炎、镇痛、抗肿瘤等，成为研究的热点。尽管已有研究报道了depside类化合物的生物活性，但其在抑制CRC发展中的具体分子机制仍不明确。因此，本研究旨在合成基于tumidulin（TU）和diffractaic acid（DA）结构的depside类化合物，并通过体外和体内实验评估其抗癌效果。

本研究中，我们合成了SB4和SB5两种基于TU和DA的depside类化合物，并通过体外实验对其抗癌活性进行了筛选。结果表明，SB4和SB5在抑制CRC细胞存活、抑制干细胞样特性以及调控细胞信号通路方面表现出比TU和DA更强的效果。此外，通过亲和蛋白组学技术，我们发现SB4和SB5能够直接与电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）、prohibitin（PHB）和基质金属蛋白酶-9（MMP9）结合。这些蛋白在调控CRC干细胞性、运动性、代谢和凋亡中起着关键作用。通过进一步的实验，我们发现SB4和SB5不仅具有显著的细胞毒性，还能抑制CRC细胞的干细胞特性，降低细胞运动性，干扰线粒体呼吸作用，并诱导活性氧（ROS）的生成，从而促进细胞凋亡。

在体内实验中，我们发现SB4和SB5在腹腔给药后，其在肿瘤、肝脏和肠道中的生物利用度显著高于TU和DA。这表明SB4和SB5具有更高的靶向性和组织渗透性，可能更适用于CRC的治疗。此外，我们通过药代动力学分析发现，SB4和SB5在吸收模式上具有相似性，但在系统暴露方面存在差异。这些差异可能与药物在体内的分布和代谢有关，进一步支持了SB4和SB5在CRC治疗中的潜力。

为了更全面地评估SB4和SB5的体内疗效，我们构建了一个CT26/近红外荧光蛋白（iRFP）肿瘤模型。在该模型中，SB4和SB5显著抑制了肿瘤的生长，并调节了肿瘤组织中与干细胞性、运动性、代谢和凋亡相关的关键标志物。这一结果表明，SB4和SB5不仅在体外具有良好的抗癌效果，而且在体内也表现出显著的治疗潜力。这些发现表明，SB4和SB5是针对VDAC1/PHB/MMP9进行治疗的有希望的候选药物，可能成为CRC治疗的新方向。

本研究还探讨了SB4和SB5在CRC细胞中对细胞周期和凋亡的影响。我们发现，SB4和SB5能够显著抑制CRC细胞的增殖，并促进细胞进入凋亡阶段。在细胞周期分析中，SB4和SB5在多个CRC细胞系中诱导了Sub G1和G2/M细胞周期阻滞，同时降低了G1期细胞的比例。这些结果表明，SB4和SB5可能通过干扰细胞周期调控和诱导细胞凋亡，从而发挥抗癌作用。

此外，我们还评估了SB4和SB5在与cetuximab联合使用时对CRC干细胞（CSCs）的影响。cetuximab是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗药物，常用于CRC的治疗。然而，其对CSCs的促进作用可能限制了其治疗效果。我们发现，SB4和SB5能够逆转cetuximab对CRC CSCs的促进作用，并显著增强其对肿瘤细胞的杀伤效果。这一发现为CRC的联合治疗策略提供了新的思路。

本研究还揭示了SB4和SB5在药代动力学方面的特性。通过计算机模拟和体内实验，我们发现SB4和SB5具有较高的肠吸收潜力（HIA），且不易被P-糖蛋白（P-gp）识别，这表明它们具有良好的细胞摄取能力，并且在体内具有较低的排泄风险。此外，SB4和SB5在肝脏和肿瘤组织中的分布表明，它们在这些组织中具有较高的浓度，可能在这些部位发挥主要的治疗作用。这些结果进一步支持了SB4和SB5作为CRC治疗药物的可行性。

总的来说，本研究通过合成和筛选基于地衣次级代谢产物的depside类化合物，发现SB4和SB5在体外和体内均表现出显著的抗癌活性。这些化合物能够直接与VDAC1、PHB和MMP9结合，从而调控CRC细胞的干细胞性、运动性、代谢和凋亡等关键特征。此外，SB4和SB5在药代动力学方面表现出良好的特性，如较高的生物利用度和较低的排泄风险，使其成为CRC治疗的潜在候选药物。本研究为开发针对CRC的新型治疗策略提供了重要的科学依据，并为地衣代谢产物在抗癌治疗中的应用开辟了新的研究方向。