综述：黏膜相关恒定T细胞：起源、生物学功能、疾病与治疗靶点

《MedComm》：Mucosal-Associated Invariant T Cells: Origins, Biological Functions, Diseases, and Therapeutic Targets

本综述系统阐述了黏膜相关恒定T（MAIT）细胞的胸腺发育起源、组织特异性分布及微生物调控网络，重点分析了其在感染性疾病、自身免疫病和肿瘤中的双向调控机制，并探讨了基于其组织靶向能力和功能可塑性开发的靶向治疗新策略（如CAR-MAIT细胞构建、耗竭通路阻断等），为精准免疫治疗提供了理论框架。

　　

1 引言

黏膜相关恒定T（MAIT）细胞是一类进化保守的先天样T淋巴细胞亚群，其发育依赖于胸腺内主要组织相容性复合体（MHC）Ib类相关蛋白1（MR1）介导的正向选择。它们通过半恒定T细胞受体（TCR Vα7.2–Jα33）识别微生物维生素B₂（核黄素）代谢衍生物，在宿主防御、组织修复和免疫调节中发挥核心作用。尽管在外周循环中相对稀少，但MAIT细胞通过释放干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和细胞毒性分子，在连接先天和适应性免疫应答中扮演不可替代的枢纽角色。

2 发育起源与生物学特性

MAIT细胞起源于胸腺，经历类似于常规T细胞的发育途径，包括胸腺皮质内的阳性和阴性选择。其表型特征为表达特定细胞表面标志物，包括半恒定TCR和趋化因子受体。人类MAIT细胞的TCRα链主要为Vα7.2–Jα33，可变β链通常包括Vβ2和Vβ13；小鼠中则为Vα19–Jα33和Vβ6、Vβ8.1/8.2。MAIT细胞表达多种组织归巢趋化因子受体（如CCR6、CXCR6、CCR5），反映其向不同解剖部位的归巢能力。此外，它们还表达多种自然杀伤（NK）受体（如CD161、NKG2D）和转录因子（如T-bet、RORγt、PLZF）。

3 抗感染免疫中的功能特性与作用

MAIT细胞通过MR1依赖性或细胞因子途径激活，在抗细菌、病毒、真菌及寄生虫感染中发挥关键作用。在细菌感染中，MAIT细胞可通过快速释放细胞因子清除病原体，但持续抗原暴露会导致功能耗竭。在病毒感染中，其应答因感染阶段和病毒类型而异：HIV感染早期MAIT细胞扩增并分泌趋化因子抑制病毒复制，慢性期则出现不可逆的功能耗竭；在COVID-19中，MAIT细胞既可能通过MR1依赖方式发挥抗病毒作用，过度激活又可能与细胞因子风暴相关。真菌感染中，MAIT细胞的功能受微环境信号和病原体逃逸策略（如白色念珠菌分泌效应蛋白Cmi1）的调控。

4 自身免疫病中的调控作用

MAIT细胞在多种自身免疫病中参与致病过程，表现出显著的功能可塑性。在多发性硬化（MS）中，MAIT细胞既能通过分泌抗氧化分子维持脑膜屏障完整性，也可能在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中分泌IL-17加剧神经炎症。在类风湿关节炎（RA）中，MAIT细胞功能受损与肠道菌群失调相关；在炎症性肠病（IBD）中，它们通过分泌IL-17A或IL-22参与黏膜炎症或修复；在系统性红斑狼疮（SLE）和1型糖尿病（T1D）中，MAIT细胞频率降低且功能异常，与疾病活动度密切相关。

5 肿瘤微环境中的矛盾角色

在肿瘤微环境（TME）中，MAIT细胞表现出双重功能：一方面可通过分泌IFN-γ/TNF-α和细胞毒性分子直接杀伤肿瘤细胞；另一方面在慢性刺激、缺氧和抑制因子影响下易发生耗竭，转而分泌IL-17/IL-8等促进肿瘤进展。其在肺癌、血液癌、肝癌、结直肠癌等肿瘤中的分布、表型和功能存在显著异质性。例如，在肝细胞癌（HCC）中，肿瘤浸润MAIT细胞常表现为功能受损和促肿瘤表型；而在非小细胞肺癌（NSCLC）中，CXCR6⁺CD8⁺ MAIT细胞与免疫治疗反应正相关。MAIT细胞与TAMs、NK细胞、B细胞等免疫细胞的相互作用进一步复杂化了其在TME中的调控网络。

6 MAIT细胞靶向治疗策略

针对MAIT细胞的治疗策略包括：①基于MR1配体的激活策略，如使用5-OP-RU等激动剂增强抗感染能力或设计拮抗剂抑制自身免疫反应；②细胞因子与共刺激信号调控，如利用IL-12/IL-18协同激活或IL-7恢复功能；③细胞治疗与基因工程，如构建CAR-MAIT细胞增强肿瘤杀伤（如靶向CD19、HER2），并利用其低GVHD风险实现“现货型”治疗；④微生物-免疫轴干预，通过调节菌群代谢（如增加核黄素产生菌）或粪菌移植（FMT）恢复MAIT细胞功能；⑤联合治疗策略，如化疗中利用MAIT细胞的ABC转运体介导的耐药性，或免疫检查点阻断（ICB）逆转其耗竭状态；⑥代谢重编程，通过调控糖酵解、抗氧化途径（如谷胱甘肽）或脂代谢纠正功能异常。

7 结论与展望

MAIT细胞作为免疫系统的独特哨兵，通过MR1依赖的抗原识别机制、组织富集特性及先天-适应性免疫桥梁功能，在抗感染、炎症调控和肿瘤免疫中展现复杂而关键的作用。未来研究需聚焦于组织特异性调控机制的解析、转化潜力的加速（如组织靶向药物设计、CAR-MAIT优化）和技术瓶颈的突破（如人源化模型构建、体外扩增方案优化），以实现对其功能的“双向控制”，为基于“免疫-代谢-微生物”轴的疾病防治提供新范式。