大规模听力表型分析揭示听力损失亚型的独特遗传基因与通路机制

《Communications Biology》：Large-scale audiometric phenotyping identifies distinct genes and pathways involved in hearing loss subtypes

本研究针对年龄相关性听力损失（ARHL）表型异质性导致的遗传研究难题，通过计算表型分析对加拿大老龄化纵向研究（CLSA）队列的听力图数据进行建模，首次实现了代谢性和感觉性听力损失的精准分型。全基因组关联研究（GWAS）发现ARHGEF28基因错义变异与代谢性听力损失显著相关，KLHDC7B基因变异则特异性影响感觉性听力损失。性别分层分析进一步揭示了SULF1基因座在男性感觉性听力损失中的特异性关联。通路富集分析表明，感觉性表型与毛细胞声信号处理通路相关，而代谢性表型则涉及额颞叶痴呆相关基因。该研究为开发精准治疗方案提供了新方向。

　　

随着全球人口老龄化加剧，年龄相关性听力损失（ARHL）已成为影响老年人生活质量的重要健康问题。目前全球有超过15亿人患有听力损失，其中65岁以上人群患病率高达三分之一。然而，ARHL的病理机制具有高度异质性：感觉性听力损失主要表现为耳蜗毛细胞损伤，类似噪声性听力损失的特征；而代谢性听力损失则与血管纹细胞功能退化相关，影响内耳电位维持。这种表型多样性使得基于自报听力的传统遗传学研究难以揭示特异性遗传机制。此外，听力损失存在明显性别二态性，男性更易患感觉性听力损失，但其生物学基础尚未明确。

为突破这一瓶颈，研究团队在《Communications Biology》发表了题为"Large-scale audiometric phenotyping identifies distinct genes and pathways involved in hearing loss subtypes"的研究论文。该研究创新性地应用Vaden等人开发的数学模型，对加拿大老龄化纵向研究（CLSA）队列中26,622名参与者的听力图数据进行计算表型分析，量化每位受试者的代谢性和感觉性听力损失成分。通过整合全基因组关联分析（GWAS）、X染色体关联分析（XWAS）和性别分层分析等多维度遗传学方法，系统揭示了不同听力损失亚型的遗传基础。

关键技术方法包括：基于CLSA队列的听力图表型建模（n=18,985）、全基因组/ X染色体关联分析（PLINK/XWAS）、统计精细定位（SuSiE-inf/FINEMAP-inf）、基因基关联分析（MAGMA）以及通路富集分析（EnrichR）。复制验证采用南卡罗来纳医科大学（MUSC）纵向队列（n=502）的外显子组数据。

模型表型分析揭示听力损失亚型特征

研究人员通过线性回归模型证实，代谢性听力损失估计值与年龄的相关性（R²=0.156）显著强于感觉性估计值（R²=0.056）。性别差异分析显示女性代谢性估计值更高（P<0.05），而男性感觉性估计值更显著（P<0.05）。临床协变量分析发现糖尿病、高血压与两种表型均相关，而骨质疏松仅与代谢性表型相关，肾病、兵役经历则特异性影响感觉性表型。

代谢性听力损失的遗传关联

GWAS发现染色体5q上的ARHGEF28基因座与代谢性听力损失显著相关（P=2.67×10^-9）。该区域存在两个错义变异rs6453022（p.Pro284Gln）和rs7714670（p.Trp225Arg），虽被预测为良性变异，但基因基分析显示ARHGEF28与代谢性表型关联更强（MAGMA P=4.17×10^-11）。X染色体分析发现rs895513076变异与代谢性表型相关（P=1.39×10^-8），其位于假基因TERF1P7上游2,423bp。

感觉性听力损失的遗传发现

染色体22q上的KLHDC7B基因座与感觉性听力损失显著相关（P=2.37×10^-12），精细定位确定rs36062310（p.Val504Met）为潜在因果变异，该变异具有较高CADD评分（22.8）且被预测为有害变异。基因基分析还发现已知隐性听力损失基因CLIC5（P=4.74×10^-8）和MYO15A（P=2.38×10^-7）与感觉性表型相关。

性别特异性遗传效应

男性特异性分析发现染色体8q上SULF1基因附近的rs72660110与感觉性听力损失显著相关（P=2.88×10^-8），且存在显著的性别-基因型交互作用（P=9.19×10^-6）。虽然KLHDC7B变异在女性中关联更强（P=8.01×10^-9），但未发现显著性别交互效应。

表型遗传学特征比较

多基因精细定位（PolyFun）显示代谢性和感觉性表型关联变异的效应值呈负相关趋势（r=-0.35）。连锁不平衡评分回归（LDSC）证实两表型存在显著负遗传相关（r_g=-0.30, P=0.007），与表型负相关结果一致。

孟德尔听力损失基因富集

量化-量化（QQ）图分析表明孟德尔听力损失基因在两种表型中均显著富集，其中感觉性表型富集程度更高。通路分析显示感觉性相关基因富集于毛细胞声信号处理（P=1.51×10^-10）、钾循环（P=7.403×10^-10）等通路，而代谢性相关基因则涉及胶原合成等组织维持过程。

研究结论强调ARHL遗传机制的异质性，首次通过计算表型分析揭示不同病理亚型的特异性遗传通路。ARHGEF28和KLHDC7B基因分别作为代谢性和感觉性表型的关键遗传因子，其遗传优先评分（GPS）均超过2.1，提示具有较高药物靶点开发潜力。性别特异性遗传效应的发现为理解听力损失性别二态性提供了新视角。该研究建立的精细表型分析框架为未来开展多样化人群研究、探索基因-环境交互作用奠定了基础，最终推动ARHL精准防治策略的发展。