围产期缺氧缺血性脑病谱系中临床、生化、电生理及神经影像生物标志物的预后权重分析

《The Journal of Pediatrics》：The Prognostic Weight of Clinical, Biochemical, Electrographic, and Neuroimaging Biomarkers in Perinatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy Spectrum

本研究针对围产期缺氧缺血性脑病（HIE）神经预后评估的复杂性，通过一项前瞻性队列研究，系统评估了临床、生化、电生理和神经影像等多种生物标志物对预后的预测价值。研究发现，在调整多种混杂因素后，复温后脑部磁共振成像（MRI）的深部灰质（DGM）损伤评分是18月龄校正年龄时不良结局（死亡或严重神经发育迟缓）的唯一独立预测因子，其评分截断值6具有高敏感度（82%）和高特异度（94%）。该研究强调了多模态评估中DGM损伤评分在HIE精准神经预后中的核心地位，为早期干预和个体化管理提供了关键依据。

　　

围产期缺氧缺血性脑病（HIE）是由于围产期窒息导致的一种严重脑损伤，是新生儿死亡和远期神经发育障碍（如脑瘫、智力低下等）的主要原因。尽管治疗性低温（Therapeutic Hypothermia, TH）已成为中重度HIE的标准神经保护措施，显著改善了部分患儿的预后，但临床实践中的神经预后评估仍面临巨大挑战。准确的预后判断对于识别可能从早期干预中获益的患儿、充分利用发育中大脑的神经可塑性潜力、以及与家属进行有效沟通并制定护理目标至关重要。然而，神经预后是一项复杂的任务，需要一种多模态的方法，整合临床参数、生化标志物、神经生理学研究和神经影像学发现的客观评估和监测。虽然每种模式都能为缺氧缺血性损伤的程度及其对神经发育结局轨迹的潜在影响提供独特的见解，但结合这些参数可以增强预后判断的准确性并提高可靠性。目前，评估各种预后标志物组合以确定其在HIE全谱系中相对预后权重的研究仍然有限。

为了填补这一空白，由Heeba Al Kalaf、Alejandra Martinez等人组成的研究团队，在多伦多大学病童医院进行了一项前瞻性观察性研究（RECOVER研究，NCT04913324），旨在评估轻度、中度和重度HIE全谱系婴儿中多种潜在预后生物标志物的预测权重。他们的研究成果发表在《The Journal of Pediatrics》上。

研究人员开展这项研究主要运用了几个关键技术方法：研究纳入了200名胎龄≥35周、诊断为HIE并接受TH的婴儿，构成一个前瞻性队列。临床评估采用了改良Sarnat评分和Thompson评分。电生理评估使用了振幅整合脑电图（aEEG）和常规视频脑电图（cEEG）来监测背景活动、睡眠-觉醒周期（SWC）和癫痫发作。神经影像学评估包括早期颅脑超声（cUS）和复温后脑部磁共振成像（MRI），其中MRI损伤采用Weeke评分系统进行客观评分，重点关注深部灰质（DGM）、白质（WM）等区域的损伤。神经发育结局在患儿18个月校正年龄时使用Bayley婴幼儿发展量表（第3版或第4版）进行评估，主要复合结局定义为死亡、脑瘫（CP）、全面发育迟缓（GDD）或严重神经感觉障碍。

研究结果

临床和生化参数

队列中HIE严重程度分布为：轻度40例（20%）、中度118例（59%）、重度42例（21%），死亡27例（14%）。重度HIE组在10分钟Apgar评分、入院时Thompson评分以及需要血管活性药物支持的血流动力学不稳定、多器官受累、需要治疗的凝血病等并发症发生率上均显著高于轻中度组。这表明重度缺氧缺血性损伤具有全身性影响。

电生理参数

aEEG背景模式、SWC出现情况以及电发作在不同严重程度组间存在显著差异。重度HIE组在生后24小时内出现严重抑制背景模式（爆发-抑制BS、连续低电压CLV、平坦电压）的比例（69%）远高于轻度（8%）和中度组（27%）。SWC在72小时内出现的比例随HIE严重程度增加而降低（轻度68%，中度50%，重度29%）。电发作发生率及所需抗癫痫药物（ASM）数量也以重度组最高。这些电生理参数与不良结局显著相关，但在多变量分析中，其预测效力被神经影像学指标所超越。

神经影像参数

绝大多数婴儿（97%）完成了复温后脑MRI检查。MRI表现分为大致正常（45%）、白质为主损伤（40%）、深部灰质为主损伤（7%）和近全脑缺血（8%）。重度HIE组的cUS评分、脑MRI的DGM损伤评分、WM损伤评分及总脑损伤评分均显著高于轻中度组。这表明神经影像学损伤程度与HIE临床严重程度密切相关。

结局和预后标志物

在168名完成18月龄随访的婴儿中，主要复合结局的发生率随HIE严重程度增加而显著升高（轻度11%，中度17%，重度62%），并且与DGM区域受累密切相关（大致正常MRI组6%，WM为主损伤组15%，DGM为主损伤组75%，近全脑缺血组94%）。在单变量分析中，多个临床（如10分钟Apgar评分、Thompson评分）、电生理（如电发作、72小时内无SWC）和神经影像（如DGM损伤评分）标志物均与不良结局显著相关。然而，在多变量逻辑回归模型中，在调整了其他显著变量后，只有脑MRI的DGM损伤评分是主要复合结局的独立预测因子（比值比[OR] 1.73, 95%置信区间[CI]: 1.20-2.49）。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，DGM损伤评分截断值为6时，预测不良结局的曲线下面积（AUC）高达0.91，敏感度为82%，特异度为94%，显示出极高的预测准确性。DGM损伤评分也与至少一个发育领域的显著延迟和全面发育迟缓独立相关。

结论与讨论

本研究通过系统评估HIE全谱系婴儿的多模态预后标志物，发现尽管临床、生化和电生理参数与不良结局相关，但在多变量模型中，复温后脑MRI的DGM损伤评分是18月龄校正年龄时死亡或严重神经发育迟缓的最强独立预测因子。这一发现强调了DGM损伤在决定HIE远期预后中的核心作用，并支持将复温后脑MRI及其客观评分系统（如DGM损伤评分）纳入HIE神经预后评估体系。高预测效能（AUC 0.91）表明DGM损伤评分具有成为重要预后工具的潜力。

然而，研究者也谨慎指出，这一发现并不意味着DGM损伤评分应被孤立使用。多模态评估仍然至关重要，因为临床、生化和电生理标志物提供了重要的补充信息。例如，aEEG等电生理监测对于实时病情评估和管理仍然不可或缺。本研究也存在一些局限性，如单中心设计、未纳入近红外光谱等潜在标志物、18月龄随访可能无法完全反映远期认知功能、以及部分婴儿使用了不同版本的Bayley量表等。因此，将DGM损伤评分作为独立生物标志物使用，仍需在更大的多中心队列中进行进一步验证。

总之，这项研究为HIE的精准神经预后提供了高级别证据，突出了多模态评估中神经影像学，特别是DGM损伤评估的关键价值。这有助于临床医生更早、更准确地识别高危患儿，从而为个体化治疗、早期康复干预和家属咨询提供科学依据，最终有望改善HIE患儿的长期生活质量。