综述：用于递送专用促消退介质的给药系统

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Delivery systems for incorporation of specialized pro-resolving mediators

本综述系统总结了专用促消退介质（SPMs）递送系统的最新进展。SPMs是一类由多不饱和脂肪酸衍生的生物活性脂质介质（如脂氧素、消退素、保护素和maresins），虽在调控炎症消退和组织稳态中潜力巨大，但其存在体内快速代谢失活、有效剂量极低（皮克-纳克级）和热不稳定等挑战。文章重点探讨了如何利用药物递送系统（DDS，如聚合物纳米粒、脂质体、水凝胶等）克服这些瓶颈，以延长SPMs生物效应、提高稳定性并拓展其治疗应用（如心血管疾病、疼痛、感染等），为开发新型抗炎疗法提供了重要见解。

　　

Abstract

急性炎症过程会触发专用促消退介质（SPMs）的产生，这是一类具有消退作用的氧化脂质，能主动调控炎症过程的消退阶段，并有助于重建组织稳态。大量证据表明，SPMs在动物模型中具有持久的镇痛作用，其机制是通过调节感觉神经元和免疫细胞的活化来实现的。此外，SPM治疗在对抗细菌或病毒感染方面也显示出有效性，这使此类化合物成为强大的免疫消退剂。然而，尽管其药理潜力巨大，但这些分子会迅速代谢为无效的副产物。更重要的是，SPMs激活其靶点受体的有效剂量极低（皮克至纳克级），因此，给予更大剂量的单次推注并不会增强其生物效应，反而会加速其代谢和失活。SPMs还具有热不稳定性，这为其治疗应用提出了挑战。因此，在过去15年中，越来越多的研究建议将SPMs纳入药物递送系统（DDS）中，以此作为延长其生物效应、克服快速失活难题并在相对温和的温度下保护其结构的策略。本综述汇总了所有已发表的关于使用DDS递送SPMs的研究，重点讨论了递送系统的类型、其物理化学性质以及在不同治疗目的中观察到的效果。

Introduction

炎症是机体一种天然的保护性反应，旨在消除有害因子、促进组织再生并恢复其正常功能。当受到有害刺激后，急性炎症过程在数分钟内启动，其特征是血管变化、水肿形成以及白细胞向病灶部位迁移。这一过程由促炎介质（如前列腺素、白三烯、血管活性胺和细胞因子）主导。在细胞阶段，中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞被招募至现场，通过吞噬病原体和清除细胞碎片来恢复组织稳态。然而，该过程一旦失败，则可能导致炎症无法消退并持续存在，进而演变为慢性炎症。

多年来，人们曾认为炎症的结束与促炎介质随时间的稀释有关。但近几十年来，脂质组学平台的发展使得在炎症期间鉴定和量化脂质分子取得了重大进展。这些研究发现了一类名为“氧化脂质”的亚组，它们由多不饱和脂肪酸衍生而来，能精细地调控炎症过程。在炎症部位，急性过程也会触发专用促消退介质（SPMs）的产生。因此，SPMs能主动 orchestrate 炎症的消退阶段，并促进组织稳态的重建。

SPMs是由特定长链多不饱和脂肪酸（如ω-3系列的α-亚麻酸和ω-6系列的亚油酸）经酶促转化生成的代谢产物。ω-3代谢产生二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳五烯酸/二十二碳六烯酸（DPA/DHA），而ω-6代谢则产生花生四烯酸（AA）。SPMs的形成反应由环氧化酶（COX）或脂氧合酶（LOX）催化，这与AA衍生的促炎介质（如前列腺素[PG]、血栓烷A₂[TXA₂]和白三烯[LT]）类似。然而，这些酶对AA代谢物的后续作用也能产生属于脂氧素家族及其阿司匹林触发亚型（如LXA₄和AT-LXA₄）的促消退介质。同样，EPA、DPA/DHA经COX和LOX酶代谢，还产生了另外三个SPMs家族，即消退素、maresins和保护素。

这种脂质介质的平衡对于成功重建组织稳态至关重要，它调控着诸如efferocytosis（凋亡细胞清除）、促炎细胞的自噬以及细胞外基质重组等过程。除了组织修复特性，SPMs水平的生理波动还与人类类风湿性关节炎等疾病状态相关。慢性炎症是多种人类疾病发生和发展的公认致病因素，范围从心血管疾病、糖尿病、肥胖症到神经炎症性疾病、关节炎、炎症性肠病和结肠炎。其中，动脉粥样硬化性血管疾病（AVD）是全球领先的死因，是失控炎症的典型代表。SPMs在减少血管炎症、增强斑块稳定性和阻止动脉粥样硬化进展方面的潜力日益受到关注。此外，SPMs在缺血和心肌梗死等其他心血管疾病中也显示出有益效果，凸显了其心脏保护特性。

除了在心血管疾病中的作用，SPMs还能在神经免疫系统中发挥调节作用，对脑血管疾病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病和神经肿瘤性疾病具有潜在应用价值。在动物模型中的大量证据表明，SPMs的药理作用广泛。例如，单次推注Maresin 1（MaR1）可减轻完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症，并产生长效镇痛效应（治疗后效果可持续长达5天）。类似地，消退素D1（Resolvin D1）的全身或局部治疗通过阻断感觉神经元和巨噬细胞的活化，减轻了小鼠痛风性关节炎的炎症和疼痛。这种模式在多种疾病模型中也得到观察，包括紫外线（UVB）诱导的皮肤炎症、呼吸系统、肝脏、骨骼、牙周、胃肠道和眼部疾病模型。SPM治疗还能有效对抗细菌或病毒感染，这使其成为强效的免疫消退分子。

然而，尽管SPMs在加速消退过程方面潜力巨大，但这些分子会迅速代谢成无效的副产物，因此其生物效应通常局限于其生物合成部位。这些代谢过程由特定的氧化还原酶和水解酶催化，它们会使有活性的SPMs或其前体底物失活，从而降低其生物效应或合成效率。例如，内源性脂氧素在发挥作用后不久，会通过C15位的脱氢和C20位的ω-氧化等不同途径被灭活。

此外，SPMs激活其靶点受体所需的有效剂量极低，处于纳克-皮克范围。因此，更高的单次推注剂量不会增强其生物效应，只会增加其代谢和失活。SPMs还具有热不稳定性，推荐储存温度为-80°C。药物递送系统（DDS）能够为高效药物提供精确剂量，提高对环境条件的稳定性，最大限度地减少固有的化学不稳定性，并增加活性物质的生物利用度。因此，将SPMs纳入DDS已成为一种创新解决方案，旨在延长其生物效应、克服快速失活难题，并在高于-80°C的温度下保护其结构。控释和靶向DDS为药物运输提供了更多优势。纳米载体、聚合物材料和水凝胶可以促进药物的持续释放，并靶向特定细胞类型，从而减少给药频率和副作用。

SPMs Delivery Systems

本部分讨论了所有已发表的关于使用DDS递送SPMs的研究，重点介绍了其在不同治疗应用中的效果。主要被纳入递送系统的SPMs前体包括用于合成脂氧素、消退素和maresins的ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸。所使用的DDS主要类型包括聚合物纳米粒、细胞膜衍生囊泡、脂质体、胶束、水凝胶等。这些系统被设计用于改善SPMs的药代动力学特性，实现其在病灶部位的靶向递送和可控释放，从而在多种疾病模型中展现出增强的治疗效果。

Conclusions and Future Directions

本综述重点介绍了为运输和释放不同SPMs而定制的递送系统，并讨论了它们对治疗效果的影响。无论涉及哪种介质、释放系统类型或治疗背景，核心目标都是延长其生物效应、克服其快速失活（例如，环氧水解酶的作用）并在相对温和的温度（如室温至4°C）下保护其结构。利用DDS策略已成功地在临床前模型中增强了SPMs的治疗效果。未来的研究方向包括开发更智能的响应性递送系统（如pH、酶触发释放），探索新型生物材料，进行更深入的临床前安全性及有效性评估，并最终推动基于SPMs-DDS的疗法走向临床应用，为治疗慢性炎症性疾病、疼痛和感染等提供新途径。

Author Contributions

ENA和APA负责初稿撰写；THZ和FTMCV负责审阅和编辑；FTMCV、RC、WAVJ和MJVF负责概念化、资源提供和最终形式分析。所有作者均阅读并同意稿件的最终版本。

Declaration of competing interest

作者声明不存在任何可能影响本报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

Funding Statement

作者感谢圣保罗研究基金会（FAPESP）[批准号2020/07526-1]和Funda??o Araucária [协议号021/2021]的联合资助。以及国家科学技术发展委员会（CNPq）的多项资助。ENA曾获得Capes奖学金；APA曾获得Capes奖学金和FAPESP奖学金[批准号2024/01312-0]。