中药靶向关键信号通路干预慢性萎缩性胃炎向胃癌转化的机制与前景

《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》：Traditional Chinese Medicine in chronic atrophic gastritis and gastric cancer: Mechanisms and pathways

本文聚焦于慢性萎缩性胃炎（CAG）向胃癌（GC）转化的“炎症-癌变”轴这一关键科学问题，系统综述了中药（TCM）通过多组分、多靶点特性调控PI3K/AKT、MAPK、Wnt/β-catenin、NF-κB、JAK/STAT和TLRs等致癌信号通路的作用机制。研究结果表明，中药活性成分（如姜黄素、藤黄酸）及复方（如摩罗丹浓缩丸、半夏泻心汤）能协同干预关键靶点，恢复胃内稳态并抑制上皮-间质转化（EMT）。其意义在于为利用中药多靶点优势拦截胃癌癌前病变提供了分子机制依据和转化医学视角。

　　

在消化系统肿瘤的漫长演化道路上，慢性萎缩性胃炎（CAG）被视为一个至关重要的“十字路口”。它是正常胃黏膜向胃癌（GC）迈进的明确癌前病变阶段，以胃黏膜腺体减少、肠上皮化生乃至不典型增生为特征。全球范围内，胃癌的发病率和死亡率居高不下，而由CAG进展而来的病例占据了相当大的比重。长期以来，针对CAG和早期胃癌的常规治疗，如质子泵抑制剂和根除幽门螺杆菌（H. pylori）方案，虽能缓解症状并清除细菌，但在有效逆转癌前病变、防止复发方面往往力有不逮。其根本原因在于，这些疗法多侧重于症状控制和病原清除，却未能充分干预驱动“炎症-癌变转化”这一过程的深层分子机制，例如持续的氧化应激、免疫紊乱以及多个致癌信号通路的异常激活。

面对这一治疗困境，拥有数千年历史、强调整体观和多靶点干预的传统中药（TCM）展现出独特的优势。与现代医学的“单靶点”策略不同，中药以其“多组分、多靶点”的协同作用模式，为拦截复杂的“炎症-癌变”轴提供了新思路。那么，中药究竟如何作用于分子层面，阻止CAG向胃癌的恶性转化？其背后的科学内涵是什么？这正是本文要深入解读的核心内容。这篇发表在《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》上的综述文章，系统梳理了中药干预CAG及胃癌的最新研究进展，特别聚焦于其对PI3K/AKT、MAPK、Wnt/β-catenin、NF-κB、JAK/STAT和TLRs等六条关键信号通路的调控作用，揭示了中药如何像一位技艺高超的“交响乐指挥”，协调多个分子“声部”，共同奏响抑制癌变的乐章。

为系统阐述中药的作用机制，研究人员综合运用了多种研究方法。核心方法包括网络药理学和Cyberpharmacology，这些生物信息学工具用于构建“中药成分-作用靶点-信号通路”的复杂互作网络，预测中药多组分协同作用的机制。此外，研究整合了临床证据，包括对随机对照试验（RCT）和观察性研究的系统分析，以评估中药复方（如摩罗丹浓缩丸、半夏泻心汤等）的临床疗效和安全性。在机制探索层面，大量 preclinical 研究（体外细胞实验和体内动物模型）被用来验证中药活性成分（如姜黄素、藤黄酸、小檗碱等）对特定信号通路和细胞生物学行为（如增殖、凋亡、上皮-间质转化）的影响。

1. 引言：锁定“炎症-癌变”转化轴

CAG向GC的进展是一个多步骤、多因素参与的复杂过程，其分子病理基础与持续炎症、氧化应激以及多条信号通路的失调密切相关。幽门螺杆菌感染作为最主要的诱因，通过激活Toll样受体（TLRs），进而持续刺激NF-κB和STAT3等信号，犹如不断拨动促炎的“开关”，导致炎症级联反应和基因组不稳定性。与此同时，Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等与细胞增殖和存活密切相关的通路也常被异常激活，共同推动黏膜细胞从萎缩、化生向异型增生乃至癌变发展。本文综述区别于以往研究之处在于，它并非泛泛而谈中药在胃癌治疗中的应用，而是精准聚焦于CAG至GC这一特定的病理连续带，并深入剖析中药对上述六条核心信号通路的精细调控，强调了网络药理学在解密中药“多靶点”奥秘中的重要作用，并将机制研究与临床证据及未来与免疫治疗、精准医学结合的展望相结合。

1.1. 中药在CAG及癌前病变中的治疗机制

临床研究证实，诸多中药复方在治疗CAG方面显示出显著疗效。例如，黄芪建中汤（HZJD）可通过调节免疫炎症反应和促进黏膜再生来改善CAG症状。连朴泻心汤在改善胃镜病理学评分和血清胃蛋白酶原水平方面优于西药。一项纳入32项随机对照试验的Meta分析表明，加减四君子汤在临床有效率、胃镜病理评分改善以及幽门螺杆菌根除率上均优于常规西药（如PPI方案），且不良反应发生率更低。这为中药替代或补充长期PPI治疗（后者在某些情况下可能加重胃体炎症和萎缩）提供了有力证据。

在机制层面，网络药理学揭示了中药复方多成分协同作用的奥秘。例如，摩罗丹浓缩丸（MLD）中含有的槲皮素、木犀草素等23种活性成分，能共同调控PI3K-AKT、MAPK和NF-κB通路，从而减轻胃上皮细胞凋亡和氧化损伤。黄芪建中汤则能靶向142个胃癌相关基因，包括STAT3和TNF，抑制“炎症-癌变”转变。此外，中药活性成分如来源于杜鹃兰的毛兰素（Erianin）能抑制HRAS-PI3K-AKT信号，黄连总提取物（TRCE）可通过调节IL-6/JAK2/STAT3信号轴发挥抗炎和抗血管生成的双重作用。

2. 信号通路与分子靶点

2.1. 网络药理学解析多组分协同作用

网络药理学等生物信息学方法成功解码了中药起效的“中药-靶点-通路”网络。例如，对MLD的研究不仅预测了其活性成分和靶点，还通过体内实验进行了验证。Cyberpharmacology方法则更深入地阐明了TRCE治疗MNNG诱导的CAG的核心化合物、靶点及炎症通路网络。这些研究验证了中药的多靶点药理范式，即多组分协同作用可产生比单靶点药物更广泛的治疗广度。当然，网络药理学的预测结果需要后续的实验研究来严格验证。

3. 胃癌发生中的关键信号通路

3.1. MAPK信号通路

MAPK通路通过调节细胞增殖、凋亡、炎症和转移，在胃癌发生和CAG中扮演关键角色。该通路主要包括ERK1/2、JNK、p38-MAPK和ERK5四个亚族。ERK1/2的激活与胃癌不良预后密切相关。JNK和p38-MAPK则具有环境依赖性作用。非编码RNA（如circRNA、miRNA）也参与调控MAPK信号。中药成分如大黄来源的大黄素（Rhein）可通过抑制MAPK介导的炎症和氧化应激缓解CAG。苦楝皮来源的川楝素（Toosendanin）则通过激活MAPK/p38诱导胃癌细胞凋亡。

3.2. PI3K/AKT/mTOR通路

PI3K/AKT/mTOR通路在超过一半的胃癌病例中被激活，该通路促进细胞存活、代谢重编程和化疗耐药。藤黄果皮来源的藤黄酸（Garcinol）能抑制AKT磷酸化，通过调节Bax/Bcl-2比率诱导凋亡，从而在异种移植模型中减小肿瘤体积。葛根来源的葛根素（Puerarin）则通过抑制葡萄糖摄取和代谢，靶向Akt/mTOR信号，切断癌细胞的能量供应。

3.3. Wnt/β-catenin通路

Wnt/β-catenin通路的异常激活是驱动胃癌发生发展的另一个重要机制。当Wnt信号通路开启时，β-连环蛋白（β-catenin）会在细胞核内积聚，与TCF/LEF转录因子结合，启动c-Myc、Cyclin D1等癌基因的转录。姜黄来源的姜黄素（Curcumin）被证实可以抑制Wnt/β-catenin信号通路，恢复肠道干细胞（ISC）的正常分化。杨梅素（Myricetin）则能通过抑制Wnt通路激活，阻碍胃癌细胞增殖并诱导其凋亡和细胞周期阻滞。

3.4. NF-κB信号通路

NF-κB是炎症驱动胃癌发生的核心介质。幽门螺杆菌感染等因素导致的持续性NF-κB激活，见于30-50%的胃癌病例。NF-κB通过多种机制促进胃癌：上调Bcl-2、survivin等抗凋亡蛋白；稳定HIF-1α诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达促进血管生成；诱导程序性死亡配体1（PD-L1）过表达促进免疫逃逸；以及激活SNAIL、TWIST等因子诱导上皮-间质转化（EMT）。值得注意的是，NF-κB具有双向调节作用，完全抑制可能带来免疫抑制等副作用。中药成分如黄芪来源的毛蕊异黄酮（Calycosin）能通过调节活性氧（ROS）抑制NF-κB/STAT3信号，增强化疗药依托泊苷（Etoposide）诱导的凋亡。青蒿素（Artemisinin）可抑制NF-κB核转位，减轻癌前病变的炎症反应。威福春胶囊则通过阻断IκBα降解和TNF-α/NF-κB串扰来逆转肠化生。

3.5. JAK/STAT通路

JAK/STAT通路在细胞因子和生长因子信号转导中至关重要，与肿瘤炎症微环境密切相关。IL-6等因子导致的该通路持续激活，能促进胃癌细胞增殖、存活和免疫逃逸。研究发现，在胃癌患者中STAT1表达随着癌前病变进展而增加，且与不良预后相关。中药干预如大豆发芽肽（SSP）可抑制STAT3磷酸化和IL-6、TNF-α等促炎因子。黄连总提取物（TRCE）则能通过抑制IL-6/JAK2/STAT3信号轴减轻CAG。

3.6. TLRs信号通路

Toll样受体（TLRs）在介导针对幽门螺杆菌等病原体的天然免疫应答中起关键作用。例如，TLR6在急慢性幽门螺杆菌感染中扮演双重角色，其功能失调与免疫逃逸和慢性炎症相关。中药成分如何调节TLR通路？例如，虎杖来源的白藜芦醇（Resveratrol）可选择性抑制TRIF依赖的TLR3/4信号传导。黄芪来源的黄芪甲苷（Astragaloside IV）则能下调TLR4/MyD88/NF-κB级联反应，并恢复GC模型中的CD4⁺/CD8⁺ T细胞平衡。

4. 总结与展望

本综述表明，中药通过其多组分、多靶点的协同作用，在管理CAG和拦截其向GC进展方面展现出巨大潜力。其中，PI3K/AKT和NF-κB信号轴被大量证据证实是中药干预的核心靶点。中药的多靶点特性使其能够同时恢复多条失调通路的稳态，可能避免代偿性耐药，这是其相对于单靶点药物的关键优势。网络药理学和分子对接研究为中药复方的临床功效提供了机制验证。临床试验也支持中药在改善胃镜病理评分、提高幽门螺杆菌根除率和患者生存结局方面的潜在优势。

然而，将中药成功转化为主流精准医学工具仍面临挑战。主要包括：中药制备和质量控制的标准化问题；尽管临床前模型结果积极，但缺乏大规模、严谨的随机对照试验（RCT）证据，特别是长期安全性和药代动力学数据。未来研究应优先开展大规模临床试验，并侧重于生物标志物驱动的患者分层，以识别对特定中药方剂最敏感的亚群。整合多组学技术（如代谢组学、单细胞测序）将有助于阐明中药对肠道微生物群和免疫微环境的系统性调节作用。此外，将中药与免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）相结合，利用中药调节肿瘤免疫微环境（如PD-L1表达、巨噬细胞极化、T细胞功能）的能力来克服耐药性，是一个极具前景的方向。将中药的古老智慧与现代分子生物学相结合，并通过现代科学框架系统验证其机制，中药有望在胃癌癌变拦截的精准肿瘤学领域做出更大贡献。