数字健康技术在罕见病临床试验中的应用趋势与4A框架：一项系统性综述

《Communications Medicine》：Digital health technology use in clinical trials of rare diseases: a systematic review

罕见病临床试验面临患者招募难、保留率低等挑战。研究人员对10种高研发活跃度罕见病的临床试验开展系统性综述，发现数字健康技术(DHT)的应用显著增长，数据监测与收集(31.3%)和数字治疗(21.8%)最为常见。研究提出"4A"框架（可及性、敏捷性、认知性、适应性），为构建去中心化、患者为中心的罕见病研究新模式提供战略指导。

　　

在全球范围内，有超过4亿人受到罕见病的影响，这个数字是癌症患者总数的8倍之多。然而，面对已知的10,000多种罕见病，仅有不到5%的疾病拥有获批的治疗方法。这种治疗空白背后，隐藏着罕见病临床试验面临的独特挑战：患者群体规模小且地理分散、临床表现异质性强、缺乏可靠的临床终点指标，导致试验招募困难、数据完整性受损和失败率居高不下。

正是在这样的背景下，数字健康技术(Digital Health Technologies, DHT)为破解这些难题带来了希望。DHT包括可穿戴设备、移动医疗应用、远程监测平台等工具，能够支持去中心化的临床试验模式，让患者无论身在何处都能参与研究。那么，DHT在罕见病临床试验中到底如何应用？不同疾病领域的应用情况有何差异？这些技术又带来了哪些实质性改变？

为了回答这些问题，由毛祥云、曾点等研究人员组成的团队在《Communications Medicine》上发表了题为"Digital health technology use in clinical trials of rare diseases: a systematic review"的系统性综述。该研究聚焦于10种研发活跃度最高的罕见病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、囊性纤维化(CF)、杜氏肌营养不良症(DMD)等，分析了截至2024年6月26日的262项临床试验，揭示了DHT在罕见病研究中的应用全景。

关键技术方法

研究团队采用系统性综述方法，检索ClinicalTrials.gov、国际临床试验注册平台(ICTRP)、Cochrane图书馆、PubMed和Web of Science等数据库。创新性地使用GPT-4.0辅助提取和分类DHT应用信息，并通过专家验证确保准确性。DHT应用被分为患者招募、数字治疗、数据监测与收集、结局评估、远程随访和长期护理管理六大领域。统计分析采用R软件(版本4.3.0)，计算DHT采纳率并分析时间趋势变化。

DHT应用的时间趋势与疾病分布

年度变化趋势

研究发现，DHT在罕见病临床试验中的应用最早出现于2009年，随后呈现稳步增长态势。2020-2021年期间出现显著激增，这很可能与COVID-19大流行期间对远程和去中心化试验操作的迫切需求相关。值得注意的是，仅在2024年上半年就有44项试验启动，表明DHT应用的势头持续增强。在纳入分析的试验中，45.8%(120项)已报告完成，中位研究持续时间为2.0年。

疾病特异性差异

在不同罕见病领域，DHT的应用存在明显差异。囊性纤维化(CF)试验中DHT应用最为频繁，占全部纳入试验的38.9%(102项)。肌萎缩侧索硬化症(ALS)(42项)和肺动脉高压(PH)(26项)分列二、三位。

时间趋势分析显示，将2017-2020年与2021-2024年两个时间段进行比较，大多数疾病的DHT采纳率均有增加。其中CF、额颞叶痴呆(FTD)和ALS的增长率最为显著，分别达到15.7%、13.1%和10.8%。这些疾病通常具有慢性、进行性特点，需要持续监测和个性化护理，因此特别适合DHT支持的方法。

相比之下，急性疾病如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、移植物抗宿主病(GVHD)和细胞因子释放综合征(CRS)的DHT利用率相对较低，这可能与其快速进展的临床过程需要及时、密集的现场护理有关。

DHT在临床试验各阶段的功能分析

研究团队将DHT的应用分为六大功能领域，揭示了这些技术在整个试验连续体中的多样化作用。

数据监测与收集

这是最常见的DHT应用，涉及82项临床试验(31.3%)。家庭监测系统(26.8%)和可穿戴设备(20.7%)是主要技术形式，实现了生理功能的连续监测。例如，一项DMD研究[NCT01027884]采用每周家庭肺功能测定来监测肺功能，而特发性肺纤维化(IPF)研究[NCT03104322]则部署数字平台跟踪症状进展。

数字治疗

57项试验(21.8%)应用了数字治疗方法，可进一步分为六个子类别。数字物理治疗最为普遍(25项，43.9%)，为康复和功能恢复提供支持。数字认知治疗应用于9项试验(15.8%)，数字游戏治疗(8项，14.0%)和虚拟现实治疗(7项，12.3%)旨在改善患者参与度、运动功能和康复结局。心理健康治疗(4项，7.0%)和姑息治疗(4项)分别关注情绪健康和疼痛缓解。

长期护理管理与远程随访

长期护理管理应用于54项试验(20.6%)，其中70.3%专注于患者自我管理（如饮食跟踪和生命体征监测），29.7%针对医疗提供者的数字教育和培训。远程随访领域有46项试验(17.6%)，其中93.5%使用视频通话等同步工具进行临床指导。

结局评估与患者招募

18项试验(6.9%)应用DHT促进治疗干预的及时评估，包括患者报告结局和数字捕获的功能指标。在患者招募方面，5项研究采用数字方法应对参与者的招募和随机化管理挑战。一项痴呆症研究[NCT05444244]通过基于社区注册的在线招募策略，在10个月内成功招募了182名参与者，而传统方法未能招募到任何参与者。

试验特征与地理分布

纳入试验的特征分析显示，119项(45.4%)为随机对照试验(RCT)，大多数(80.5%)针对成人人群。样本量通常较小（中位数：48），反映了所研究疾病的罕见性和早期研究的探索性性质。132项试验(50.3%)招募少于50名参与者，而招募超过200名参与者的大规模试验较少见(31项)。

地理分布方面，234项试验报告了位于20多个国家的研究地点。美国拥有最多的DHT支持试验(92项，39.3%)，其次是英国(15.0%)、法国(8.1%)和澳大利亚(5.1%)，中国仅有三项试验(1.3%)。在提供地点信息的220项试验中，71.4%为单中心试验，28.6%为多中心试验，包括七项国际试验。

已完成试验的有效性证据

在262项纳入研究中，56项(21.4%)已公开结果。其中26项直接评估了数字治疗干预的效果。大多数比较研究报告了与数字干预相关的良好结局。

例如，Del Corral等人在西班牙进行的一项RCT评估了基于家庭的任天堂Wii平台运动游戏程序对CF患者的效果，干预组的步行能力较对照组有显著改善(p<0.05)。比利时的一项多中心RCT证明，使用eGVHD应用程序与标准临床评估相比，显著提高了诊断准确性和评分一致性(p<0.001)。

构建面向未来的4A框架

基于全面分析，研究团队提出了一个前瞻性的"4A"框架，指导DHT在罕见病研究中的未来发展。

可及性(Accessibility)

确保罕见病患者通过远程访问和去中心化试验模式拥有公平的参与研究机会。远程医疗平台和电子同意(eConsent)平台减少了现场要求，使地理分散的患者能够参与试验。

敏捷性(Agility)

通过简化工作流程和提供更患者友好的选项来增强试验操作。可穿戴生物传感器和移动医疗(mHealth)应用支持生命体征、用药依从性和疾病进展的实时家庭监测。

认知性(Awareness)

强调真实世界数据(RWD)和患者报告结局在加深对罕见病生物学、进展和患者需求理解方面的价值。电子临床结局评估(eCOA)工具使患者能够及时、结构化地报告症状和生活质量(QoL)指标。

适应性(Adaptability)

反映根据罕见病人群不断变化的需求调整研究的必要性，将重点从单纯生存扩展到改善生活质量和确保患者更有尊严地生活。

挑战与展望

尽管DHT具有变革潜力，但其在临床试验中的有效实施仍面临多方面挑战。数据安全需要强有力的治理框架、端到端加密和可互操作的数据中心，以确保符合HIPAA、GDPR等法规。数据质量要求先进的管理系统与实时监测、AI驱动分析和标准化数据格式集成。算法偏见、决策不可解释性以及可能负面影响患者结局的误诊风险等伦理问题，需要制定专门的伦理和监管框架。

确保数字公平仍然是一个关键问题。在低收入和中等收入国家(LMICs)，数字设备和可靠互联网连接的不平等获取阻碍了数字试验的参与。社会经济差异、有限的数字素养和语言障碍进一步加剧了排斥。解决这些差距需要加强可及性、巩固基础设施和设计包容性数字解决方案的努力。

研究意义与局限

这项研究首次系统性地描绘了DHT在罕见病临床试验中的应用全景，揭示了技术整合的增长趋势和疾病特异性差异。提出的"4A"框架为研究人员、政策制定者和医疗提供者提供了战略指导，有助于推动更加包容、高效和患者中心的研究模式。

研究的局限性包括罕见病全球统一定义的历史缺失，限制了研究范围至研发活跃度最高的十种罕见病，可能无法完全代表更广泛的罕见病研究谱系。DHT的应用经常报告不足或未记录，难以评估其全部使用情况。此外，由于存在10,000多种罕见疾病，特别是超罕见疾病的研究稀缺，捕捉完整景观本身具有挑战性。

随着技术创新和支持政策的演进，DHT具有重新定义临床研究的巨大潜力，创造一个罕见病患者能够公平获得有效治疗和改善护理的未来。研究人员和政策制定者应拥抱4A框架，加强跨部门合作，确保DHT在改善罕见病研究和患者护理方面发挥其全部潜力。