肿瘤微环境响应型中空锌掺杂锰氧化物纳米平台的构建及其癌症诊疗应用研究

《Journal of Science: Advanced Materials and Devices》：Engineering a TME-Responsive Hollow Zn zMn x-zO y-Based Nanoplatform for Cancer Theranostic Applications

本研究针对传统癌症治疗缺乏靶向性和诊断能力受限等问题，开展了基于中空锌掺杂锰氧化物(H-ZnzMnx-zOy)的肿瘤微环境(TME)响应型诊疗纳米平台研究。通过Zn2+掺杂诱导晶格畸变和微应变，显著提升了药物负载能力(151.069 mg g-1)和催化性能。该平台在模拟TME条件下实现了86%的紫杉醇(PTX)控释和15倍纵向弛豫率(r1)增强(7.74 vs. 0.52 mM-1 s-1)，同时有效缓解肿瘤缺氧，为癌症精准诊疗提供了新型多功能纳米材料。

　　

癌症作为全球最复杂的致命性疾病之一，每年导致超过950万人死亡，对公共卫生系统构成重大挑战。传统治疗方法如手术、放疗和化疗虽然取得了一定进展，但癌症往往在晚期才被诊断，此时治疗选择有限且预后较差。缺乏有效的早期诊断工具和特异性治疗手段是癌症管理面临的关键难题。

肿瘤微环境(TME)作为动态异质性的特殊生态位，在癌症进展中扮演着关键角色。其独特特征包括缺氧(氧分压0-20 mmHg)、酸中毒(细胞外pH值降低)、谷胱甘肽(GSH)水平升高(2-10 mM)以及活性氧(ROS)浓度异常(特别是H₂O₂浓度达50-100 μM)。这些独特的生化特征为设计刺激响应型纳米平台提供了特异性分子线索，从而实现精准的药物递送和诊断应用。

在此背景下，伊朗伊斯法罕理工大学化学系的Vahid Sabaghi、Aida Abdoli和Fatemeh Davar研究团队在《Journal of Science: Advanced Materials and Devices》上发表了一项创新研究，成功构建了一种肿瘤微环境响应的智能诊疗纳米系统。该研究通过巧妙的材料设计和工程化策略，开发出基于中空锌掺杂锰氧化物(H-Zn_zMn_x-zO_y)的多功能纳米平台，实现了癌症诊断与治疗的一体化整合。

研究人员主要采用了模板法合成中空纳米结构、离子掺杂调控材料性能、表面功能化修饰以及系统的材料表征与生物学评价等关键技术方法。通过二氧化硅纳米模板制备、锌离子掺杂优化、壳聚糖-三聚磷酸盐(Chi-TPP)表面修饰等关键步骤，构建了具有优异性能的纳米诊疗平台。

2.1. 二氧化硅纳米模板(SNTs)的表征

通过傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、X射线衍射(XRD)、场发射扫描电子显微镜(FE-SEM)等技术对合成的二氧化硅纳米模板进行了系统表征。结果显示成功制备出粒径分布均匀(标准偏差13.58 nm)、无定形结构的球形纳米模板，元素映射证实了硅和氧元素的均匀分布，为后续中空结构的构建奠定了良好基础。

2.2. SNT@Zn_zMn_x-zO_y核壳纳米结构的表征

FE-SEM图像清晰显示了在二氧化硅核心表面成功形成了壳层结构。随着Zn²⁺离子的掺杂，纳米结构出现局部团聚现象。粒径分布曲线表明，随着掺杂水平从1%增加到5%，平均粒径从256 nm减小到209 nm，而当掺杂量达到10%时，粒径显著减小至114 nm。FT-IR光谱在528 cm^-1处出现了Mn-O伸缩振动特征峰，证实了锰氧化物壳层的成功形成。

2.3. 中空锌掺杂Mn_xO_y纳米结构的表征

XRD分析显示H-Zn_zMn_x-zO_y纳米结构同时存在Mn₃O₄正交相和Mn_0.98O₂四方相。Rietveld精修分析表明，Zn²⁺离子(r = 0.74 ?)替代Mn²⁺(r = 0.66 ?)、Mn³⁺(r = 0.45 ?)和Mn⁴⁺(r = 0.53 ?)导致衍射峰向低角度移动，晶胞体积膨胀。FE-SEM图像显示，5%锌掺杂的样品呈现出高度多孔、褶皱的纳米片网络，具有最大的比表面积(49.11 m² g^-1)和适宜的微应变，为药物负载提供了理想结构。

2.4. H-Zn_zMn_x-zO_y@Chi-TPP纳米平台和智能H-Zn_zMn_x-zO_y@Chi-TPP@PTX诊疗纳米系统的表征

FT-IR光谱证实了壳聚糖-三聚磷酸盐的成功交联和紫杉醇的有效负载。Zeta电位测量显示，从中空Zn_zMn_x-zO_y纳米结构的-32.96 mV到涂层后的-1.9 mV，再到药物负载后的-13.8 mV，证明了表面修饰的成功进行。动态光散射(DLS)分析表明，纳米系统在含有10%胎牛血清的PBS中具有良好的胶体稳定性，48小时内粒径仅从207 nm增加到249 nm，为生物医学应用提供了可靠保障。

2.5. 智能H-Zn_zMn_x-zO_y@Chi-TPP (Z = 0.05)纳米平台的生物应用性能及细胞毒性测定

药物负载研究确定了最佳接触时间(7小时)、纳米平台剂量(0.9 mg mL^-1)和初始PTX浓度(160 ppm)。在优化条件下，最大吸附容量达到151.069 mg g^-1，负载效率为89.7%。吸附等温线符合IV型特征，Khan等温线模型最佳地描述了PTX在纳米平台上的吸附行为(R² = 0.978)，表明其发生在具有多种结合位点的异质表面。

药物释放研究表明，纳米系统对TME条件表现出高度选择性响应。在模拟TME条件(pH 5.5、42°C、100 μM H₂O₂、10 mM GSH)下，10小时内PTX释放率达到86%，而在正常生理条件下释放率低于10%。Korsmeyer-Peppas动力学模型显示释放指数(n = 0.6992)，表明药物释放遵循非Fickian传输机制，由扩散和聚合物基质松弛/溶胀共同控制。

细胞毒性实验表明，Chi-TPP表面修饰显著降低了非特异性细胞毒性，同时保持了高效的PTX递送能力。游离PTX的IC₅₀为18 μg mL^-1，而PTX负载纳米平台的IC₅₀为66 μg mL^-1，治疗指数(TI)从34.4提高到62.5，显示出更宽的治疗窗口。溶血实验证实纳米系统在治疗浓度范围内具有良好的血液相容性，溶血率低于10%。

2.6. 体外TME激活的MRI生物成像

MRI研究显示，纳米平台在模拟TME条件下表现出显著的T₁加权对比增强效果。纵向弛豫率(r₁)在TME条件下达到7.74 mM^-1 s^-1，是正常条件下的15倍(0.52 mM^-1 s^-1)。ICP-OES测量证实，弛豫率增强与Mn²⁺离子的释放浓度呈线性相关，在TME条件下斜率更高(8.339 vs. 1.959 mM^-1 s^-1)，表明肿瘤特异性环境对纳米系统性能的重要影响。

该研究的结论部分强调，通过牺牲二氧化硅纳米模板策略成功构建了高度多孔的TME响应型纳米平台。Zn²⁺离子的战略性掺杂诱导了结构缺陷，增强了催化活性，创造了具有不同能级活性位点的异质表面。合成的纳米平台表现出显著的高比表面积，促进了PTX分子的多层物理吸附。壳聚糖-三聚磷酸盐生物相容性聚合物的引入通过提供额外的结合位点和结构稳定性进一步增强了药物负载能力。

最重要的是，该多功能诊疗纳米系统能够精确负载药物剂量，并以可控的、肿瘤微环境响应的方式递送，同时增强MRI对比度并调节肿瘤微环境中的缺氧状况。生物学评估证实了纳米系统优异的血液相容性和治疗安全性，与游离PTX相比治疗指数提高了近两倍，提供了更宽的治疗窗口和更好的临床适用性。

这项研究的创新之处在于将TME触发的药物释放、通过O₂生成缓解缺氧以及增强T₁加权MRI对比度等多种功能整合于单一纳米平台中，避免了传统PEG化的局限性，为癌症精准诊疗提供了新的技术路径。