Sacituzumab Govitecan联合帕博利珠单抗一线治疗转移性非小细胞肺癌的EVOKE-02研究：PD-L1 TPS≥50%与<50%队列分析

《Journal of Thoracic Oncology》：First-Line Sacituzumab Govitecan Plus Pembrolizumab in Metastatic NSCLC: PD-L1 TPS <50% and ≥50% Cohorts of the EVOKE-02 Study

本研究针对PD-L1表达水平不同的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者，探索了Sacituzumab govitecan(SG)联合帕博利珠单抗一线治疗的疗效与安全性。结果显示，在PD-L1 TPS≥50%的队列中，客观缓解率(ORR)达66.7%，中位无进展生存期(PFS)为13.1个月，表明该联合方案尤其对PD-L1高表达患者具有显著临床活性，为免疫治疗耐药人群提供了新策略。

　　

在肺癌治疗领域，转移性非小细胞肺癌(metastatic non-small cell lung cancer, mNSCLC)始终是临床医生面临的重大挑战。尽管免疫检查点抑制剂的出现显著改善了部分患者的预后，但程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)低表达人群的治疗反应仍不理想，存在巨大的未满足临床需求。当肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞上的PD-1结合时，会抑制T细胞的抗癌活性，而PD-L1肿瘤比例评分(tumor proportion score, TPS)低于50%的患者往往对单一免疫疗法反应欠佳。这种治疗困境促使研究人员探索新的联合治疗策略，以期突破当前的治疗瓶颈。

近日发表在《Journal of Thoracic Oncology》上的EVOKE-02研究(NCT05186974)为这一领域带来了新的希望。该研究聚焦于一种创新疗法——Sacituzumab govitecan(SG)与帕博利珠单抗(pembrolizumab)的联合方案，旨在评估其作为mNSCLC一线治疗的潜力。SG是一种靶向滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)，能够精准地将化疗药物递送至肿瘤细胞内部。这种"生物导弹"式的设计理论上可以与免疫治疗产生协同效应，即通过ADC药物引发肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原，进而增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。

为了验证这一科学假说，研究人员进行了一项全球性、开放标签、多队列的二期临床研究。研究纳入92例既往未接受过系统性治疗的mNSCLC成人患者，这些患者均无已知的驱动基因突变。根据PD-L1 TPS表达水平，患者被分为两个队列：Cohort A(PD-L1 TPS≥50%，30例)和Cohort B(PD-L1 TPS<50%，62例)。所有患者均接受SG(10 mg/kg，静脉注射，第1、8天)联合帕博利珠单抗(200 mg，静脉注射，第1天)的21天周期治疗。研究的主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率(objective response rate, ORR)，次要终点包括无进展生存期(progression-free survival, PFS)和安全性。

关键技术方法方面，研究采用多中心队列设计，纳入92例无靶向基因组改变的mNSCLC患者，按PD-L1 TPS水平分层。患者接受SG联合帕博利珠单抗治疗，通过独立评审委员会评估疗效终点，采用标准CTCAE标准记录不良事件，并分析Trop-2表达与疗效的相关性。

结果

截至2024年6月3日的数据截止点，研究结果显示出了令人鼓舞的疗效信号。在PD-L1高表达队列(Cohort A)中，独立评审委员会评估的ORR达到66.7%(95%置信区间[confidence interval, CI]：47.2%-82.7%)，这意味着近七成的患者实现了肿瘤缩小。更令人印象深刻的是，该队列的中位PFS达到了13.1个月(95% CI：6.7-未达到)，显示出持久的疾病控制效果。相比之下，PD-L1低表达队列(Cohort B)的ORR为29.0%(95% CI：18.2%-41.9%)，中位PFS为7.0个月(95% CI：4.2-12.9个月)。尽管数值上低于高表达队列，但这一结果对于传统上对免疫治疗反应较差的PD-L1低表达人群而言仍具有重要临床意义。

进一步分析发现，Trop-2表达水平与治疗疗效(包括PFS和ORR)之间未观察到显著相关性，提示SG的作用机制可能不依赖于Trop-2的表达水平，这为更广泛的患者人群可能从该治疗中获益提供了理论依据。

安全性分析显示，76.1%的患者出现了3级及以上治疗相关不良事件(treatment-emergent adverse events, TEAEs)，其中最常见的是中性粒细胞减少症(17.4%)。27.2%的患者因TEAEs导致任何研究药物停药。总体而言，安全性特征与各单药的已知安全性谱一致，未发现新的安全性信号。

结论

EVOKE-02研究证实，SG联合帕博利珠单抗在mNSCLC一线治疗中展现出有前景的临床活性，特别是在PD-L1高表达患者中观察到了显著的疗效。对于PD-L1低表达人群，该联合方案也显示出一定的治疗价值，为这类传统上治疗选择有限的患者提供了新的治疗选择。安全性方面，不良事件可控，与各单药已知的安全性特征一致。

该研究的创新之处在于首次在大型临床研究中验证了Trop-2定向ADC与免疫检查点抑制剂联合用于mNSCLC一线治疗的可行性与有效性。研究结果支持进一步开展三期随机对照试验，以确认该联合方案在特定mNSCLC人群中的治疗地位。值得注意的是，这种联合策略可能克服现有免疫治疗的耐药机制，为扩大免疫治疗获益范围提供了新思路，特别是对于那些对单一免疫疗法反应欠佳的患者群体。

这项由Martin Reck、Jyoti D. Patel、Byoung Chul Cho等国际知名肺癌专家共同完成的研究，代表了肺癌精准免疫治疗领域的重要进展。随着个体化医疗时代的到来，基于生物标志物如PD-L1 TPS的患者分层治疗策略将继续深化，而像SG这样的新型靶向药物与免疫治疗的组合有望为不同分子特征的患者提供更加精准的治疗选择。未来需要更深入的研究来探索预测疗效的生物标志物，优化治疗策略，最终改善mNSCLC患者的长期生存。