控释布地奈德治疗印度蛋白尿性IgA肾病患者的开放标签随机对照试验：疗效与安全性评估

《Kidney Medicine》：Open-Label Randomized Controlled Trial of Controlled-Release Formulation Budesonide in Indian Proteinuric IgA Nephropathy Patients

本推荐介绍印度学者为解决IgA肾病(IgAN)患者快速进展至肾衰竭的临床难题，开展了一项开放标签随机对照试验，评估在标准治疗(SOC)基础上加用口服控释布地奈德(18mg/天)的疗效。结果显示，干预组9个月后24小时尿蛋白显著降低(p<0.001)，eGFR明显改善(p<0.001)，且不良事件发生率与对照组相当。这项研究为低收入和中等收入国家(LMIC)提供了一种成本效益优异的靶向治疗选择，论文发表于《Kidney Medicine》。

　　

在全球慢性肾脏病领域，IgA肾病(IgAN)始终是一个令人瞩目的焦点。这种由免疫球蛋白A在肾小球系膜区异常沉积引发的疾病，已成为导致终末期肾病(ESRD)的重要病因之一。特别在印度人群中，流行病学数据显示出更严峻的态势：患者发病年龄更轻、病情进展更快，且往往就诊时已出现高血压、大量蛋白尿和明显的肾功能损害。这种"起病隐匿、进展迅猛"的特点，使得寻找有效且安全的治疗方案成为当务之急。

传统上，血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)是IgA肾病的基础治疗手段，但对于大量蛋白尿(>1克/天)的患者，仅靠这些药物往往难以遏制疾病进展。虽然全身性糖皮质激素治疗被证实能减少蛋白尿、保护肾功能，但随之而来的高感染风险、糖尿病、骨质疏松等副作用，特别是55%的不良事件发生率的增加，让医患双方都心存顾虑。

近年来，随着对IgA肾病发病机制认识的深化，"肠道-肾脏轴"理论为治疗带来了新思路。研究表明，异常糖基化的IgA1主要来源于肠道相关淋巴组织(GALT)，而回肠末端派尔集合淋巴结(PP结)是该过程的关键场所。这一发现催生了靶向治疗的新策略：如果能够将药物精准递送到肠道特定部位，既可从源头干预异常IgA1的产生，又能避免全身性副作用。布地奈德作为一种高效糖皮质激素，因其在肠道黏膜的高首过代谢效应而备受关注——它能在局部发挥强效抗炎作用，而进入全身循环的剂量极低。

正是在这样的背景下，印度学者进行了一项开创性的临床研究。他们想知道：印度市场上已有的控释布地奈德制剂(原本用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎)，是否也能为IgA肾病患者带来获益？这种成本更低的替代方案，能否在保证疗效的同时，展现出良好的安全性？

为了回答这些问题，研究团队设计了一项开放标签、随机对照试验。53名经肾活检证实为IgA肾病、24小时尿蛋白>1克且估算肾小球滤过率(eGFR)>45毫升/分钟/1.73平方米的印度患者，在完成6个月的ACE-I/ARB最大剂量优化治疗后，被随机分为两组：对照组(26人)继续标准治疗，干预组(27人)在标准治疗基础上加用控释布地奈德18毫克/天。主要终点是9个月时蛋白尿和eGFR的变化，次要终点包括不良事件发生率。

主要技术方法包括：采用计算机生成随机序列进行1:1分组，通过密封信封法实现分配隐藏；所有患者均经过肾活检确诊，并完成6个月Run-in期优化支持治疗；主要疗效指标通过24小时尿蛋白定量和CKD-EPI公式计算eGFR进行评估；安全性通过定期监测血压、血糖、不良事件等进行全面评估。

结果

基线特征：两组患者在年龄、性别、体重指数(BMI)、血压、吸烟状况、血脂水平、血糖控制(HbA1c)、基础肾功能(eGFR)和蛋白尿程度等所有基线参数上均无统计学差异，保证了组间可比性。

蛋白尿变化：干预组显示出显著且持续的蛋白尿减少。基线时平均24小时尿蛋白为2441.15±1047.54毫克，治疗9个月后降至812.67±407.86毫克(p<0.001)。而对照组仅从2386.12±1056.63毫克降至1700±671.89毫克。两组间差异从第6个月开始具有统计学意义(p=0.003)，并在第7.5个月和第9个月持续显著(p<0.001)。

肾功能变化：干预组的eGFR呈现改善趋势，从基线的80.04±19.82毫升/分钟/1.73平方米上升至9个月时的90.63±11.83毫升/分钟/1.73平方米(p<0.001)。相比之下，对照组的eGFR从82.23±15.62毫升/分钟/1.73平方米下降至78.12±12.54毫升/分钟/1.73平方米。两组eGFR的差异在第7.5个月和第9个月时具有统计学意义(p=0.002和p=0.001)。

安全性结果：干预组的不良事件发生率(19例)与对照组(14例)无显著差异(p=0.217)。最常见的不良反应是恶心，两组发生率相似。干预组有2例患者出现痤疮，2例发展为糖尿病前期。血压方面，干预组收缩压从126.44±10.02毫米汞柱轻微上升至132.07±3.86毫米汞柱，对照组则保持稳定。微血尿改善方面，干预组也显示出优势。

讨论与结论

这项研究首次在印度人群中证实，口服控释布地奈德(18毫克/天)联合标准治疗，能够显著降低IgA肾病患者的蛋白尿水平、改善肾功能，且安全性良好。这一发现具有重要的临床意义和公共卫生价值。

从治疗机制看，布地奈德通过靶向作用于肠道淋巴组织，从源头上减少异常IgA1的产生，契合IgA肾病的"多重打击"发病机制。与全身性糖皮质激素相比，这种靶向治疗策略显著降低了系统性副作用风险。研究中观察到的血压轻微升高和少数代谢异常，远低于传统激素治疗的副作用谱，体现了其良好的安全性特征。

特别值得关注的是，本研究使用的布地奈德是印度市场上已有的控释制剂，成本显著低于国际上的靶向布地奈德制剂(如Nefecon)。这对于医疗资源有限的中低收入国家(LMIC)具有重要的现实意义，为这些地区的IgA肾病患者提供了一个可及且有效的治疗选择。

研究结果也与国际同类研究相互印证。例如，Nefigard试验也证实了靶向布地奈德在蛋白尿减少和eGFR保护方面的益处。不过，本研究人群具有更高的基线蛋白尿水平，且排除了糖尿病患者，结果可能更适用于病情更活跃、非糖尿病的IgA肾病人群。

当然，研究也存在一些局限性。样本量较小(53例)未能达到预先计算的样本量要求，部分原因是COVID-19疫情的影响。随访时间相对较短(9个月)，无法评估长期疗效和安全性。此外，开放标签的设计可能引入测量偏倚。

未来需要更大规模、多中心、更长随访时间的研究来进一步确认布地奈德在IgA肾病治疗中的地位。特别值得探讨的是最佳治疗时长问题——本研究采用9个月疗程，但部分患者在停药后出现蛋白尿反弹，提示个体化治疗时长可能是未来的研究方向。

总之，这项研究为IgA肾病的治疗提供了新的思路和证据。特别是在医疗资源有限的地区，控释布地奈德有望成为一种成本效益优异的靶向治疗选择，改变IgA肾病的治疗格局，延缓疾病进展，改善患者预后。随着对肠道-肾脏轴机制的深入理解和靶向药物的不断发展，IgA肾病的治疗正迎来新的曙光。