综述：重新利用肿瘤药物治疗阿尔茨海默病：靶向细胞周期、蛋白质稳态、免疫代谢和衰老的多组学融合

这篇综述系统阐述了将肿瘤药物重新用于阿尔茨海默病（AD）治疗的前沿进展，揭示了两种疾病在细胞周期失调、蛋白质稳态失衡、mTOR信号异常、IDO1介导的免疫代谢紊乱、PARP1过度激活及细胞衰老等关键生物学过程的惊人交集。文章批判性地评估了酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、mTOR抑制剂、IDO1拮抗剂、PARP抑制剂及Senolytics等肿瘤药物的临床前和临床证据，并提出了结合计算提名、精准分层和适应性临床试验平台的转化路线图，为攻克AD这一复杂疾病提供了创新的多靶点治疗策略。

　　

引言：阿尔茨海默病的挑战与肿瘤药物重定位的机遇

阿尔茨海默病（AD）是全球最主要的痴呆病因，其社会经济负担日益沉重，而针对淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白的单靶点疗法却屡遭失败。面对这一困境，将已获批的肿瘤药物重新用于AD治疗，凭借其已知的药理学特性、多靶点作用以及癌症与AD之间存在的“反向流行病学”和生物学通路的交集，成为一个极具吸引力的策略。

交叉学科生物学：癌症与阿尔茨海默病的交汇点

尽管癌症表现为细胞不受控制的增殖，而AD则以神经元丢失为特征，但两者在多个分子通路上存在深刻的交集。

细胞周期在神经元中的失调

在癌症中，细胞周期检查点失控导致持续增殖。而在AD中，本应处于静息状态的神经元却异常地重新进入细胞周期，这一“流产的”过程最终导致神经元死亡。Aβ寡聚体等压力因素可诱导细胞周期蛋白重新表达。因此，用于癌症的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可能被用于抑制AD中的异常神经元周期信号。

蛋白质稳态与聚集

癌症细胞和AD大脑都面临蛋白质稳态的巨大压力。热休克蛋白90（HSP90）在癌症中稳定致癌蛋白，在AD中则稳定易于聚集的Tau蛋白。因此，肿瘤领域的HSP90抑制剂可能通过 destabilizing tau 而发挥治疗作用，但需注意避免过度抑制蛋白酶体功能对神经元造成额外压力。

自噬与mTOR信号

mTORC1在多种癌症中过度激活，促进合成代谢并抑制自噬。在AD中，持续的mTORC1激活同样会抑制自噬，损害Aβ和Tau的清除。雷帕霉素（rapamycin）及其类似物（rapalogs）在AD模型中显示出恢复自噬、减少病理蛋白聚集和改善认知的作用，但其免疫抑制和代谢副作用是临床转化中需要克服的障碍。

代谢重编程与犬尿氨酸途径

肿瘤的瓦博格效应（Warburg effect）与AD大脑中的神经元葡萄糖代谢减退有相似之处。吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）在肿瘤微环境和AD大脑的胶质细胞中均被诱导表达，导致色氨酸代谢向犬尿氨酸途径偏移，影响星形胶质细胞对神经元的乳酸支持。临床前研究表明，IDO1抑制剂可以恢复海马的葡萄糖代谢并挽救记忆，其人体药代动力学和安全性数据为AD临床试验提供了便利。

DNA损伤应答与PARP

在癌症治疗中，PARP抑制剂（PARPi）利用DNA修复缺陷来杀死肿瘤细胞。在AD中，PARP1的过度激活会消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺），导致神经元能量衰竭并触发parthanatos死亡。因此，适度的PARP抑制可能通过稳定神经元能量代谢而起到神经保护作用，但需平衡其对生理性DNA修复的影响。

神经炎症与肿瘤免疫学

AD中的小胶质细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）类似，表现为慢性激活和吞噬功能失调。免疫检查点（如PD-1/PD-L1）在两者中均有表达。临床前研究尝试通过调节这些检查点来“重启”小胶质细胞的吞噬功能，但结果存在争议，且免疫相关不良事件（irAEs）是临床转化的主要担忧。

细胞衰老与SASP

细胞衰老及其相关的分泌表型（SASP）是连接衰老、癌症和AD的关键环节。在AD大脑中，衰老的胶质细胞和神经元积聚，分泌促炎因子，放大神经毒性。源自肿瘤研究的senolytic组合（如达沙替尼dasatinib+槲皮素quercetin）在AD模型中能够清除衰老胶质细胞，减轻病理并改善行为。

有潜力的肿瘤药物类别及其在AD中的转化前景

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  酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：如尼罗替尼（nilotinib）、马赛替尼（masitinib）。尼罗替尼抑制c-Abl/Src，增强自噬清除Aβ/Tau，其II期临床试验显示了生物标志物的积极变化。马赛替尼通过调节肥大细胞/小胶质细胞减轻神经炎症，在IIB/III期试验中显示出延缓认知和日常生活能力下降的效果。
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  mTOR抑制剂：如雷帕霉素。尽管临床前证据充分，但早期人体试验中口服雷帕霉素在脑脊液中检测不到，且出现矛盾的生物标志物变化，提示中枢神经系统（CNS）暴露不足是主要障碍。
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  IDO1抑制剂：如epacadostat。临床前数据表明其能逆转AD模型的代谢缺陷和记忆损伤，是极具潜力的候选药物。
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  PARP抑制剂：如尼拉帕利（niraparib）。计算网络药理学多次将PARP1定位为AD相关枢纽，理论上具有神经保护潜力，但尚未进入AD临床试验。
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  Senolytics：达沙替尼+槲皮素（D+Q）的早期人体研究证实了药物可进入脑脊液，并显示出清除淀粉样蛋白和减轻炎症的信号，但长期疗效有待证实。
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  表观遗传调节剂：如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）伏立诺他（vorinostat）。虽能改变脑脊液乙酰化标志物，但未能改善认知，且毒性较大。选择性更高的HDAC6抑制剂或更具前景。
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  一个警示性的案例——RXR激动剂（bexarotene）：其最初报道的快速清除斑块效应未能被多个独立实验室重复，后续临床试验也因毒性和缺乏疗效而失败，凸显了严格临床前验证的重要性。

提名候选药物的方法与途径

现代提名流程依赖于多学科方法的整合：

1. 1.
   计算提名：利用转录组学特征反转（如CMap/LINCS数据库）、网络药理学（分析药物靶点与AD疾病模块在网络中的邻近度）以及人工智能模型，系统性地识别能“逆转”AD基因表达谱的肿瘤药物。来曲唑（letrozole）+伊立替康（irinotecan）的组合即通过此方法发现。
2. 2.
   实验验证：在人多能干细胞（iPSC）分化的神经元、胶质细胞、3D类器官模型中进行高通量表型筛选，验证候选药物减少蛋白聚集、改善突触功能等效应。
3. 3.
   药代动力学（PK）与血脑屏障（BBB）筛选：通过计算模型和体外实验早期评估药物的脑渗透性，这是CNS药物成功的关键门槛。
4. 4.
   转化生物标志物：在临床前和临床研究中，使用靶点参与标志物（如IDO1抑制后的犬尿氨酸/色氨酸比率）、疾病病理标志物（Aβ/Tau PET，脑脊液Aβ42/p-Tau）和神经元损伤标志物（神经丝轻链NfL）来指导剂量选择和疗效评估。

临床证据、挑战与未来方向

目前，尚无重新利用的肿瘤药物在大型确证性AD试验中显示出明确的认知益处。挑战包括：

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  剂量重整：需要将肿瘤的高剂量、短疗程方案调整为AD所需的长期、低剂量方案。
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  老年人群风险：需特别关注多药合用、药物相互作用以及肿瘤药物特有的血液学、心脏和代谢毒性。
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  血脑屏障：确保足够的脑部暴露是普遍难题。

未来方向应聚焦于：

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  精准重定位：根据APOE ε4基因型、神经炎症或代谢特征等对患者进行分层，实现个性化治疗。
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  联合疗法：借鉴肿瘤学经验，设计机制正交的联合方案（如自噬增强剂+抗Aβ抗体）。
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  适应性平台试验：采用多臂、多阶段试验设计，同时测试多种候选药物，根据预设的生物标志物标准早期淘汰无效方案。
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  新型递送策略：开发改善脑部递送的技术，如鼻内给药、聚焦超声等。

结论

将肿瘤药物重新用于AD治疗，是基于坚实生物学基础的理性策略，为应对这一复杂疾病提供了多靶点干预的新途径。通过整合计算提名、精准医学、创新临床试验设计和严格的转化科学，这一领域有望为改变AD疾病进程带来突破。