综述：肠道微生物群失调与肠道-肝脏-大脑轴：肝性脑病的机制探究

《Medicine in Microecology》：Gut microbiota dysbiosis and the gut–liver–brain axis: Mechanistic insights into hepatic encephalopathy

肝性脑病（HE）的发病机制与肠道菌群失调密切相关，菌群紊乱导致肠道屏障破坏，毒素（如氨、内毒素）入血引发全身炎症和血脑屏障通透性增加，进而加剧神经炎症和脑水肿。治疗策略包括益生菌、前体otics、抗生素（如利福昔明）、粪菌移植（FMT）及饮食干预，但FMT存在供体匹配、感染风险等问题。未来需结合多组学技术探索精准微生物疗法。

　　### 研究背景与肝性脑病的微生物关联

肝性脑病（HE）是肝硬化严重神经精神表现之一，其与肠道微生物群落失衡密切相关。肠道微生物群落，作为人体最大的共生生态系统，对于维持肠道屏障功能、免疫稳态以及代谢平衡具有至关重要的作用。然而，在肝硬化等肝脏疾病中，这种微生物平衡会被破坏，导致肠道菌群失调。这种失调会增加肠道渗透性，使得神经毒素如氨和内毒素进入全身循环，引发系统性炎症，进一步破坏血脑屏障，加剧神经炎症，加速肝脏失代偿，并沿肠道-肝脏-大脑轴引发神经炎症。

目前，关于肠道微生物在HE发病机制中的作用，已有大量研究。这些研究强调了微生物失衡、免疫激活和中枢神经系统功能障碍之间的机制性相互作用。同时，对现有治疗方法如益生菌、益生元、抗生素和粪菌移植（FMT）进行了全面评价。尽管FMT在恢复微生物平衡和改善神经功能方面显示出积极效果，但其应用受到供体变异、操作风险和长期安全性不确定的限制。一些临床证据显示其有潜力，但其疗效受限于个体间微生物反应的差异，缺乏有益的生物标志物，并且对机制的理解仍存在知识空白。

### 肠道-肝脏轴的功能与机制

肠道-肝脏轴描述了肠道微生物群与肝脏之间的双向交流。这种轴心反映了肠道与肝脏之间的紧密、动态、双向关系。肠道微生物群（GM）现在被认为是“虚拟代谢器官”，它与大脑、肾脏以及心血管和骨骼系统相互作用。然而，其与肝脏的关系吸引了越来越多的科学关注。这种轴心涵盖了肠道、肝脏、微生物群、饮食和外部环境输入之间的相互沟通。

肠道-肝脏轴通过多种通路进行交流，包括胆道系统、门静脉和血液系统。一项有趣的发现是，一种名为色素上皮衍生因子（PEDF）的分子由肝脏产生。研究者发现PEDF是Wnt/β-连环蛋白通路的抑制因子，这有助于限制肠道干细胞的过度增殖，从而支持肠道健康。当肠道发生炎症时，微生物信号可以通过激活PPARα（一种核受体）下调肝脏中的PEDF。这种PEDF的减少会放松对肠道干细胞增殖的抑制，使肠道黏膜更快地再生。然而，用于激活PPARα的药物如芬诺芬（fenofibrate）可能会通过干扰PEDF活性加重肠道炎症。因此，PEDF被描述为一种调节因子，它在肠道-肝脏轴中平衡肝脏脂质代谢、免疫信号和肠道再生。最近的研究强调了其在调节肝病进展和肠道-肝脏交叉沟通中的潜在作用，表明PEDF在控制肠道再生中的作用尚未被充分认识。

肝脏作为人体最大的腺体，通过门静脉接收来自肠道的微生物代谢物和内毒素。肠道微生物群通常支持肝脏健康，但在病理状态下，这种平衡会被打破，导致有害微生物产物的产生，从而加重肝脏损伤。在肝硬化患者中，肠道微生物群的变化包括酒精摄入、高脂饮食和慢性药物使用。这些变化不仅限于肠道，还可能影响多个器官系统，促进慢性炎症。

### 肠道微生物群在肝病中的作用

肠道微生物群的失衡（dysbiosis）是许多疾病的致病因素。其主要表现为有益微生物群的减少、有害微生物群的增加或微生物多样性的丧失。肠道微生物群和宿主免疫系统之间存在相互依赖关系。例如，肥胖、营养不良、炎症性肠病（IBD）、神经问题、癌症和肝病等都与微生物失衡有关。

酒精摄入是导致肠道微生物群失衡的重要因素之一。酒精相关性肝病（ALD）是全球最常见的慢性肝病之一，导致美国48%的肝硬化死亡。酒精摄入会破坏肠道和口腔微生物群的组成和功能，导致微生物代谢物的显著变化。这些变化会损害肠道和口腔上皮屏障，使微生物及其毒素进入肝脏，从而加重肝脏损伤。酒精代谢还会导致肠道屏障功能障碍，常被称为“漏肠”（leaky gut）。因此，肠道微生物群的失衡与酒精摄入密切相关，是ALD的重要诱因。

高脂饮食也会导致肠道微生物群失衡，增加肝脏负担。研究表明，高脂饮食会引发炎症和脂肪肝，这与肥胖有关。肥胖通常由能量不平衡引起，特别是在脂肪摄入过量的情况下。这种脂肪摄入导致的肠道微生物群变化会促进脂肪肝的形成，增加肝脏脂肪沉积，进而发展为MASLD（代谢异常相关脂肪肝）和MASH（代谢异常相关脂肪性肝炎）。在MASLD中，微生物失衡和微生物代谢物如氨、吲哚、氧化吲哚和内毒素的升高与HE的发生和发展密切相关。这些代谢物通过破坏肠道屏障、损害免疫反应和促进全身性炎症，成为HE的重要机制之一。

### 肝性脑病的病理生理学

肝性脑病（HE）是一种与肝脏疾病如肝硬化相关的常见且严重的并发症。它指的是由于多种肝脏疾病或异常的门脉-全身循环之间的血液流动而导致的中枢神经系统（CNS）功能障碍。HE的表现形式多种多样，主要涉及行为、意识水平、思维能力和协调能力的变化。这些神经变化是由于急性或慢性肝功能衰竭引起的。

HE通常分为三种类型，依据其发病原因。其中，Type A与急性肝衰竭相关，Type B与门脉-全身分流有关，而Type C则在肝硬化患者中较为常见。尽管HE可以影响患有急性和慢性肝病的患者，但其表现形式会根据肝病的类型而有所不同。

在肝性脑病的病理生理学中，有三个主要的机制。首先，氨的积累是HE的重要诱因。氨是由肠道微生物群分解氮化合物，特别是氨基酸产生的。在严重的肝病中，肝脏功能受损，导致氨的清除能力下降，从而在血液中积累。这种高氨水平会通过血脑屏障进入大脑，引发神经毒性。其次，血脑屏障（BBB）的通透性增加是HE的重要因素之一。BBB是一种特殊的血管结构，它将中枢神经系统与周围血液系统隔离开。在肝硬化和HE中，BBB的破坏可能导致微生物和内毒素的转移，从而导致肝脏损伤、全身性炎症、BBB通透性增加和神经炎症。第三，神经递质失衡也是HE的重要机制之一。例如，γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，其在肠道微生物群中的产生和肝脏中的代谢对HE的发展有重要影响。

### 肠道微生物群与HE的相互作用

肠道微生物群在HE的发生中扮演了关键角色。细菌及其代谢产物如内毒素是导致HE等并发症的重要因素。因此，研究肝硬化患者的肠道微生物群变得尤为重要。肠道微生物群与宿主之间的相互作用已被广泛认为是HE发病机制的重要组成部分。大量证据表明，微生物失衡和微生物代谢物如氨、吲哚、氧化吲哚和内毒素的升高与HE的发生和发展密切相关。这些代谢物通过破坏肠道屏障、损害免疫反应和促进全身性炎症，成为HE的重要机制之一。

在肝硬化患者中，肠道常存在高负荷的“尿素酶阳性”细菌，这些细菌能产生尿素酶，将尿素转化为氨和氨基甲酸盐。尽管有些尿素酶阳性细菌是厌氧菌或革兰氏阳性菌，但大多数属于革兰氏阴性菌Enterobacteriaceae家族。这些细菌被认为是导致肝硬化患者氨水平升高的关键因素。因此，大多数HE治疗策略都集中于减少这些氨生成菌的活性。

鉴于肠道微生物群对肝脏和大脑健康具有深远影响，任何对HE的理解和管理都应包括微生物群-肠道-肝脏-大脑轴的复杂分子相互作用。例如，HE患者肠道微生物群中尿素酶阳性菌如Klebsiella、Proteus和Alcaligenes的增加，会促进神经毒素如氨、硫醇、苯二氮?类物质、锰和脂多糖（LPS）的产生。这些微生物产物的浓度超过了肝脏的解毒能力，从而加剧了HE的发展。

### 微生物失衡与神经功能障碍的机制通路

微生物失衡与神经功能障碍之间的机制通路涉及多个方面。首先，肠道微生物群失衡和氨的产生是HE的重要因素。肠道微生物群的变化，如某些有益菌的减少和有害菌的增加，会导致氨的积累，从而影响神经功能。其次，神经炎症是HE的重要机制之一。研究表明，神经炎症在HE的发病机制中起着重要作用。例如，慢性HE和急性肝衰竭患者的血浆中IL-6水平升高。当这些炎症因子与外周感染相关时，血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的水平升高支持了HE中的中枢神经系统炎症成分（神经炎症）的存在，并与急性HE患者的脑细胞细胞因子外流一致。

此外，血脑屏障功能障碍也是HE的重要机制之一。血脑屏障是一种半渗透性和高度选择性的机制，它在大多数脊椎动物的中枢神经系统中存在，使血液和脑外液分离。血脑屏障在控制脑细胞所需物质的流动以及保护脑细胞免受血液中的有害物质侵害方面起着关键作用。在肝硬化和HE中，肠道屏障的破坏可能导致微生物和内毒素的转移，从而导致肝脏损伤、全身性炎症、血脑屏障通透性增加和神经炎症。两个与胆汁酸相关的策略在肝硬化中可能导致胆汁酸失衡，从而影响血脑屏障：通过Rac1依赖的机制，(1) 中心胆汁酸浓度升高直接与血脑屏障通透性增加相关；(2) 肠道胆汁酸浓度降低通过肠道屏障破坏、微生物转移和全身性炎症间接影响血脑屏障的完整性。

### 肠道-肝脏-大脑轴的作用

肠道-肝脏-大脑轴指的是连接神经系统、肝脏和消化系统之间的复杂三向交流。这种轴心的核心是肠道屏障，它通常作为保护性过滤器发挥作用。然而，当这种屏障受损时，细菌及其代谢产物可能会渗入肝脏，从而引发或加重各种肝脏疾病。这种轴心通过多个交流渠道，包括肠道-大脑、肠道-肝脏和肝脏-大脑通路，涉及内分泌、代谢、免疫和信号传导机制。

多种关键因素影响这种轴心的功能和调节。这些包括迷走神经、肠道和血脑屏障通透性、免疫反应、炎症、微生物代谢产物以及神经毒素的处理。这种轴心的破坏与多种神经和精神疾病有关，如肝性脑病、谵妄、自闭症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、阿尔茨海默病和帕金森病。其中，肝性脑病特别是与肝硬化相关的例子，是目前研究最深入的。

### 微生物失衡的生物标志物

在肝病和肝性脑病的发病机制中，微生物失衡的生物标志物具有重要意义。肝脏是人体最大的实体器官，负责维持多种重要的生理功能，包括代谢、免疫防御、消化、解毒以及维生素的储存等。当肝脏功能受损时，会导致多种严重的疾病，如肝炎、肝硬化、纤维化、肝细胞癌（HCC）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。为了评估这些疾病的严重程度，准确的生物标志物至关重要。

生物标志物（biomarker）是指能够反映生理或病理过程的可测量指标，并且可以从体内检测出来。目前已有的多种生物标志物用于评估肝脏功能和检测肝脏损伤。一些是通用的，可能在多种肝病中升高，而另一些则可能指向特定的病理过程。例如，血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的升高通常表明肝细胞损伤和炎症。常见的肝病生物标志物包括AST/血清谷草转氨酶（SGOT）、ALT/血清谷丙转氨酶（SGPT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBIL）。

近年来，非侵入性的血液生物标志物在诊断MASLD肝纤维化方面获得了临床重要性。这些生物标志物被与肝活检（金标准）进行比较和验证，并且现在越来越多地用于检测晚期纤维化（≥F3阶段）。然而，它们在准确监测纤维化进展或确定治疗反应方面仍存在争议。

### 靶向微生物失衡的治疗策略

为了治疗肝性脑病（HE）和肝病，研究者提出了多种治疗策略。这些策略从非特异性微生物抑制（如抗生素）逐渐转向更符合生理的微生物群调节（如益生菌、益生元、FMT和饮食干预）。虽然Rifaximin仍然是HE预防的最有力证据支持的疗法，但其高成本和有限的可及性与益生菌和饮食干预的可负担性和安全性形成对比，而益生菌和饮食干预的临床疗效仍然较弱且依赖于菌株。FMT虽然在机制上具有潜力，但仍面临标准化和供体-受体变异的挑战。因此，合理的、患者特异性的治疗组合可能最终带来最佳疗效，这反映了从经验性治疗向精准微生物群干预的转变。

### 多酚的作用

多酚是一类植物来源的化合物，以其广泛的健康益处而闻名。它们是植物次级代谢产物中最大的类别之一，常见于如浆果、苹果、葡萄、梨和樱桃等食物中，通常浓度为每100克鲜重200-300毫克。由于大多数多酚不能在小肠中完全吸收，它们会积累在结肠中，由肠道微生物群代谢为生物活性化合物。大约95%摄入的多酚到达结肠，并与微生物群广泛相互作用。

研究表明，富含多酚的食物如可可和红葡萄酒提取物可以增加有益菌如乳酸菌和双歧杆菌的数量，同时减少有害菌如梭菌（C. perfringens、C. histolyticum）的数量。常用的益生菌菌株包括L. casei、L. acidophilus、双歧杆菌、L. rhamnosus和L. reuteri。

### 胆汁酸作为微生物调节因子

胆汁酸（BAs）是由肝脏合成的类固醇分子，主要在过氧化物酶体中生成，是脂肪消化和吸收的关键。这些化合物源自胆固醇，在消化系统之外也对代谢调节起着更广泛的作用。

许多免疫和肝脏细胞表达胆汁酸受体，包括FXR、GPBAR1（也称为TGR5）、VDR和LXR。这些受体通过抑制JNK级联反应和NF-κB（核因子-κB）通路来介导抗炎反应，从而抑制促炎细胞因子。胆汁酸与微生物群之间的相互作用是通过胆汁酸受体如FXR、TGR5、PXR和VDR调节的，这些受体在细胞膜和细胞核层面影响宿主生理。

### 当前研究状态与知识空白

近年来的研究揭示了肠道微生物群的一些变化如何促进肝性脑病（HE）的发展。例如，2025年的宏基因组分析发现，肝硬化和HE患者中Ruminococcus gnavus衍生的苯丙氨酸脱羧酶（PDC）基因浓度增加了十倍。这与动物模型中大脑苯乙胺（PEA）水平升高、记忆障碍、震颤和神经元丢失有关。通过抑制PEA或PDC，这些神经功能障碍会加剧。

FMT和益生菌也被证明可以改善HE的神经认知结果，根据系统综述和小型试验，尽管小样本量和短随访时间限制了结果的可靠性。然而，仍然存在一些重要的知识空白，如如何建立特定微生物群或代谢物（如PEA、氨、胆汁酸和短链脂肪酸）与HE中的胶质细胞功能、神经传导或血脑屏障损伤之间的因果关系。此外，如何预测个体对FMT、益生菌或其他微生物群导向治疗的反应，以及这些干预的最佳持续时间、剂量和长期安全性数据仍是亟待解决的问题。

### 挑战与未来展望

将与HE相关的微生物标志物从关联性特征（如肝硬化和HE中Enterobacteriaceae的富集）转化为对特定菌群或代谢物的因果关系仍然是一个技术挑战。高成本的实验模型、器官类器官和多组学技术使得这种转化变得困难。主要的研究问题包括：如何严格确定特定微生物群或代谢物在HE发病机制中的因果作用？如何将个体微生物群组成变化与饮食、基因和地理因素纳入精准治疗？哪些微生物群衍生的生物标志物可以用于个体化治疗和预测临床结果？

临床转化也受到缺乏强有力验证的微生物群衍生生物标志物以及由饮食、基因和地理因素导致的个体间反应差异的阻碍。未来，精准微生物群策略如合生元（益生元+益生菌）、后生元（治疗性微生物代谢物）和噬菌体疗法（用于选择性细菌减少）可能带来新的希望。此外，具有抗氧化和益生元功能的饮食生物活性物质如燕麦多酚展示了饮食-微生物群相互作用在决定宿主健康中的治疗潜力。解决上述研究问题将有助于优化这些策略，实现靶向、个体化的干预，以恢复肠道-肝脏-大脑稳态并改善HE的预后。

### 结论

靶向肠道微生物群失衡为管理肝病和肝性脑病提供了一条有前景的途径。影响肠道-肝脏-大脑轴的干预措施如益生菌、益生元、抗生素和饮食调整可能有助于恢复微生物平衡并改善治疗结果。然而，关于这些干预的长期安全性、实际治疗效果以及这些效果是否真正具有因果关系的问题仍然存在。为了推动这一领域的发展，需要采用多组学方法和精心设计的纵向研究。将这些科学见解转化为有效的个体化治疗，需要微生物学家、肝病专家、神经病学家和数据科学家之间的紧密合作，以改善肝病患者的治疗和护理。