PACAP通过激活Nrf2/HO-1抗氧化信号通路并抑制NF-κB介导的炎症反应改善链脲佐菌素诱导的糖尿病心肌病

《Neuropeptides》：Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) attenuates diabetic cardiomyopathy via Nrf2/HO-1 antioxidant signaling and NF-κB-mediated inflammation suppression in streptozotocin-treated mice

本研究发现垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）可通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）抗氧化通路，同时抑制核因子κB（NF-κB）介导的炎症反应，有效改善链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病心肌病（DCM），为治疗糖尿病心脏并发症提供了多靶点治疗新策略。

　　

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动物模型与实验设计

雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄，22-25克）购自上海斯莱克实验动物有限公司（许可证号SCXK 2023-0012）。它们被饲养在无特定病原体环境中，保持12小时光暗循环，室温22-24°C，湿度50-60%，自由获取标准啮齿动物饲料（SLAC-2023，上海仕林生物技术）和饮水。所有动物实验均遵循ARRIVE指南，并按照美国国立卫生研究院实验室动物护理和使用指南进行。

STZ下调血清和心脏组织中的PACAP表达

为评估STZ对PACAP表达的影响，我们分析了对照组和STZ处理组小鼠的血清及心脏PACAP水平。酶联免疫吸附试验显示，与对照组相比，STZ组血清PACAP浓度显著降低（图1A）。同时，实时荧光定量PCR显示STZ给药后心脏PACAP mRNA表达明显下降（图1B）。蛋白质印迹分析进一步证实了这些发现，表明STZ处理的小鼠心脏组织中PACAP蛋白水平降低。

讨论

本研究揭示，PACAP通过对抗氧化应激、抑制炎症反应和逆转病理性心脏重构，有效缓解了STZ诱导的糖尿病心肌病（DCM）。这些结果支持了PACAP调控Nrf2/HO-1抗氧化通路并抑制NF-κB驱动的炎症信号这一前提，为应对DCM病理核心的氧化-炎症相互作用提供了综合策略。

STZ处理后PACAP水平的显著降低

结论

本研究结果表明，PACAP具有缓解STZ诱导的糖尿病性DCM的潜力，其作用机制涉及应对氧化应激、炎症级联反应和心脏肥大。通过激活Nrf2/HO-1信号通路和抑制NF-κB通路，PACAP提供了一种对抗DCM的双重机制。这些发现为未来开展机制性研究和临床验证其在糖尿病心脏疾病中的治疗效用奠定了基础。