Pentalinonsterol通过调节Nrf-2通路改变利什曼原虫感染巨噬细胞的免疫转录组谱

《Phytomedicine》：Pentalinonsterol alters immune transcriptomic profiles and modulates the Nrf-2 pathway in Leishmania major infected macrophages

本研究揭示了植物固醇Pentalinonsterol（Pen）在利什曼原虫感染巨噬细胞中的双重作用机制：通过转录组学分析发现Pen可选择性调节免疫相关基因（如下调IL-10、CXCL2，上调CXCL8等），并激活核因子E2相关因子2（Nrf-2）通路，促进抗氧化防御。该发现为开发针对利什曼病等Nrf-2相关炎症疾病的宿主导向疗法提供了新视角。

　　

研究亮点

宿主感染细胞的转录组谱

为了研究Pen对宿主应对硕大利什曼原虫感染的反应的影响，我们对来自十名健康供体离心单核细胞衍生的人巨噬细胞进行了RNA测序分析。在进行了标准化处理并减去未感染巨噬细胞的转录组以考虑供体间差异后，我们鉴定出在Pen处理组与硕大利什曼原虫感染组巨噬细胞之间存在1,245个差异表达基因，显著性阈值设定为log₂倍数变化 ≥ 2 且错误发现率 ≤ 0.05。其中，678个基因表达上调，567个基因表达下调。

讨论

我们研究小组前期的研究已证实，Pen对多种利什曼原虫的前鞭毛体和细胞内无鞭毛体均表现出强大的活性，能显著降低巨噬细胞内的寄生虫存活率。这些发现在体内模型中也得到验证，在皮肤利什曼病模型中，局部应用Pen可减小病灶大小并减轻寄生虫负荷，而全身给药则提高了感染动物的存活率。

结论

本研究的结果表明，Pen能选择性调节硕大利什曼原虫感染巨噬细胞中的免疫反应，同时激活Nrf-2驱动的抗氧化防御。通过下调免疫抑制介质并增强关键促炎及细胞保护通路，Pen显示出作为宿主导向疗法治疗利什曼病及其他涉及免疫功能障碍和氧化应激疾病的潜力。其双重作用特性支持了在治疗开发中进行进一步探索。