靶向巨噬细胞SGK1-STAT1通路的Herbacetin通过多尺度研究发现可缓解肺炎症和屏障功能障碍

《Phytomedicine》：Multi-scale discovery of herbacetin as a macrophage-targeted SGK1-STAT1 signaling inhibitor alleviating lung inflammation and barrier dysfunction

本研究通过斑马鱼模型高通量筛选发现天然黄酮化合物Herbacetin (HBT) 能特异性靶向巨噬细胞，通过抑制SGK1-STAT1信号通路调控M1极化，在LPS、棘蛋白和活冠状病毒诱导的急性肺损伤（ALI）模型中均表现出显著的肺屏障保护作用，为ALI治疗提供了新策略。

　　

亮点

Ptpn6缺陷斑马鱼重现ALI样炎症表型

鉴于PTPN6 (SHP-1) 在抑制炎症信号中的关键作用，我们使用经过验证的剪接阻断吗啉寡核苷酸 (MO) 构建了ptpn6敲低 (ptpn6^KD) 斑马鱼。RT-PCR证实了有效的剪接破坏 (图 S1 A)，并且突变幼虫从3.5到6.5 dpf发展出进行性炎症表型，包括心包水肿、颅骨发育不全和皮肤病变 (图 1A)。值得注意的是，ptpn6^KD特异性损害了斑马鱼游泳膀胱的形成（一种与哺乳动物肺功能类似的器官），这为模拟ALI提供了一个独特的表型平台。

讨论

在本研究中，我们报道了一种基于基因编辑斑马鱼模型的体内药物筛选策略。ptpn6 (Shp-1) 缺陷斑马鱼模型重现了ALI的关键特征——游泳膀胱发育不全，为表型筛选提供了一个强大的平台。天然黄酮化合物HBT被鉴定为一种有效的抗炎剂，它能有效抑制巨噬细胞极化并保护肺屏障，其作用可能通过SGK1-STAT1轴实现。

斑马鱼模型已成为药物发现的重要工具，特别是在炎症性疾病研究中。我们的筛选方法成功地将斑马鱼的表型优势与天然产物库的化学多样性相结合。HBT的发现凸显了从天然来源中寻找具有多靶点作用特性的先导化合物的价值。机制研究表明，HBT通过抑制SGK1进而抑制STAT1磷酸化来发挥作用，这为理解巨噬细胞驱动的炎症提供了新的视角。SGK1-STAT1轴可能是一个以前未被充分认识的、在ALI发病机制中连接巨噬细胞活化和屏障功能障碍的关键通路。

结论

总之，我们的研究建立了一个用于抗炎药物发现的斑马鱼表型筛选平台，从而鉴定出HBT作为一种有效的ALI治疗候选物，它通过巨噬细胞中新型的SGK1-STAT1轴发挥作用。我们的研究结果提供了令人信服的证据，表明对该通路的药理学调节可以有效减弱巨噬细胞M1极化，并在多种损伤模型（LPS、棘蛋白、活病毒）中保护肺屏障完整性。