原儿茶酸通过增强小胶质细胞自噬抑制cGAS-STING通路缓解帕金森病神经炎症

《Phytomedicine》：Protocatechuic acid alleviates cGAS-STING-mediated neuroinflammation by enhancing microglial autophagy in mouse models of Parkinson’s disease

本研究首次揭示天然代谢物原儿茶酸（PCA）通过增强小胶质细胞自噬，促进损伤DNA清除，进而抑制cGAS-STING（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子）通路介导的神经炎症，在MPTP诱导和A30P转基因帕金森病（PD）模型中展现神经保护作用，为PD疾病修饰治疗提供新策略。

　　

亮点

背景

帕金森病（PD）作为全球第二常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部多巴胺能神经元的进行性退化。这些病理变化导致经典的运动三联征：运动迟缓、静止性震颤和强直，并伴有姿势不稳。虽然当前的主流疗法包括左旋多巴和多巴胺受体激动剂可以暂时缓解运动症状，但无法阻止潜在的神经退行性过程。因此，迫切需要确定新的治疗靶点并开发能够阻止或逆转PD进展的疾病修饰药物。

神经炎症在PD的发展中扮演重要角色。临床研究表明，在特发性PD患者的脑脊液和血清样本中，促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-6、IL-1β和IFN-γ）的水平显著升高，表明疾病进展中存在免疫炎症激活。作为一种关键的先天免疫监视机制，环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）能快速识别胞质中的双链DNA（dsDNA），并催化第二信使2‘3’-cGAMP的合成，后者与衔接蛋白干扰素基因刺激因子（STING）结合并激活之。随后，STING招募并激活TANK结合激酶1（TBK1），启动磷酸化级联反应，激活干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB），驱动I型干扰素（IFN）及其他炎症调节基因的表达。我们及其他人先前的研究已经确定了cGAS-STING通路在PD神经炎症中的重要作用。最近，自噬与cGAS-STING通路之间的相互作用已成为包括癌症、传染病和脑损伤在内的多种炎症性疾病的关键发病机制。这种串扰的破坏，无论是通过受损DNA的自噬清除受损，还是异常的STING介导的炎症信号传导，都可能加速神经炎症和疾病进展。然而，自噬与cGAS-STING信号在PD中的确切相互作用仍不清楚。

原儿茶酸（PCA）是膳食多酚的一种关键生物活性代谢物，脑微透析研究证实其具有优异的血脑屏障通透性。这种小分子酚类化合物因其多效性的生物活性，包括显著的抗炎、抗氧化、抗菌和神经保护特性，在多种疾病状态下显示出广阔的治疗潜力。在PD小鼠模型中，PCA抑制了α-突触核蛋白纤维化并 destabilized 预形成的纤维，从而减轻了其相关的神经毒性。PCA的抗炎作用已在体内和体外炎症模型中得到证实，表现为对促炎细胞因子（包括IL-1β和TNF-α）的抑制。此外，也有报道称PCA在癌症和阿尔茨海默病（AD）中促进自噬-溶酶体通路。然而，PCA对PD中自噬和cGAS-STING通路的具体影响尚未被直接研究。本研究旨在评估PCA对PD神经炎症的保护作用并阐明其潜在机制。

结果

PCA给药缓解了PD模型中的运动缺陷，减少了多巴胺能神经元的损失，并抑制了神经炎症。从机制上讲，PCA增强了自噬，促进了受损DNA的清除，并抑制了cGAS-STING通路的激活，这通过TBK1、IRF3和NF-κB磷酸化的减少得到证明。小胶质细胞特异性Atg5基因敲除消除了PCA的抗炎和神经保护作用，证实了其自噬依赖性。在A30P小鼠中，PCA还减轻了α-突触核蛋白的聚集并改善了运动功能。

结论

我们的研究揭示了一种将天然代谢物PCA与PD中自噬-cGAS-STING轴联系起来的新机制。我们的发现强调了自噬与先天免疫在PD发病机制中的关键串扰，并提出PCA作为一种有前景的疾病修饰策略。