颗粒形态和溶剂选择对常压及亚熔点温度下重结晶布洛芬升华过程的影响

《Powder Technology》：Influence of particle morphology and solvent choice on the sublimation of recrystallised ibuprofen at ambient pressure and sub-melting temperatures

布洛芬在不同溶剂中结晶后，通过FTIR、PXRD、SEM、TGA和DVS分析发现，极性溶剂结晶的布洛芬表面能高、升华速率快，而非极性溶剂结晶的则更稳定。研究揭示了溶剂极性对布洛芬晶体结构、形态及升华动力学和热力学性质的关键影响，为优化制药工艺提供理论依据。

　　本研究聚焦于对布洛芬（ibuprofen）这种常见的非甾体抗炎药（NSAID）在储存和加工条件下的亚稳定性行为进行系统分析。布洛芬作为一种广泛使用的药物，其物理特性对制造过程和最终药品性能具有重要影响。本文探讨了在常压和低于熔点的条件下，结晶溶剂如何调控布洛芬的亚行为，这不仅对理解其在储存过程中的物理变化至关重要，也为优化药物制造工艺提供了新的视角。

布洛芬是一种白色晶体粉末，其分子式为C??H??O?，分子量为206.27 g/mol，熔点在75–77 ℃之间。该分子中存在一个位于羧基相邻位置的不对称碳原子，因此其商业形式通常为外消旋体（RS-(±)-ibuprofen），包含S-(+)-和R-(?)-两种对映体。S-对映体相比外消旋体表现出更高的药理活性，同时也具有更低的熔点、更高的溶解度和不同的晶体结构。这些特性使得S-对映体在某些应用中更具优势，但其在储存过程中也面临更高的亚风险。

布洛芬的亚行为在制药行业中是一个重要的问题。在储存过程中，亚可能导致含量不均匀和结块，从而引发经济损失。虽然已有研究探讨了布洛芬在真空条件下的蒸发行为，但其在实际储存条件下的溶剂介导的亚动力学和热力学关系尚未完全明确。因此，本文旨在通过研究不同结晶溶剂对布洛芬亚行为的影响，建立溶剂极性与亚特性之间的联系，从而为药物制造和储存提供实际指导。

为了实现这一目标，研究人员使用了四种不同的有机溶剂——己烷、乙腈、乙醇和甲醇，对布洛芬进行重结晶处理。随后，通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）和粉末X射线衍射（PXRD）技术验证了晶体的组成和结构，确保实验样品的纯度和结构完整性。扫描电子显微镜（SEM）和粒径分析用于量化晶体的形态和表面积，这些参数对于理解亚行为至关重要。此外，研究人员还通过热重分析（TGA）和动态蒸汽吸附（DVS）技术在储存相关条件下测量了布洛芬的亚动力学，并进一步估算了其亚焓和蒸汽压随温度的变化趋势。

研究结果显示，极性溶剂形成的晶体具有更高的表面能，因此在储存过程中更容易发生亚现象。相比之下，非极性溶剂形成的晶体表现出更高的稳定性，其亚速率较慢。这种差异主要归因于晶体结构和形态的不同。极性溶剂通常促进更快的溶解，这可能在某些情况下提高药物的生物利用度，但同时也增加了亚的风险。而非极性溶剂虽然有助于提高储存稳定性，但可能降低药物的溶解速率，影响其在体内的释放效果。

亚焓的测定结果表明，极性溶剂样品的亚焓较低，这意味着在相同的温度和压力条件下，极性溶剂结晶的布洛芬更容易发生亚现象。通过温度变化对蒸汽压的影响进行分析，研究人员发现其变化趋势与文献报道一致，进一步验证了研究结果的可靠性。这些发现表明，结晶溶剂的选择对布洛芬的亚行为具有决定性影响，不仅影响晶体的平面取向、结晶度和形态，还可能影响其在储存和加工过程中的物理稳定性。

在制药行业中，晶体的物理特性直接影响药物的制造和加工性能。例如，晶体的形态和表面特性决定了其在压片过程中的流动性和可压缩性，这些因素又与最终药品的均匀性和疗效密切相关。亚现象可能导致药物活性成分的损失，从而影响其药效，甚至可能引发不符合剂量规范的问题。因此，了解和控制布洛芬的亚行为对于确保药品质量和制造效率具有重要意义。

为了减少亚风险，制药工业常采用一些策略，如在配方中添加甘油、甘醇或Copovidone等物质，以抑制亚现象并保持活性成分的稳定性。然而，这些方法可能对药物的溶解性和生物利用度产生负面影响。因此，本文的研究为制药行业提供了一种新的思路：通过选择合适的结晶溶剂，可以在保证药物性能的同时，有效降低亚风险。极性溶剂虽然能够提高溶解速率，但可能增加亚的可能性；而非极性溶剂则有助于提高储存稳定性，但可能影响药物的释放速度。

此外，本文还探讨了亚行为对药物物理特性的影响。例如，亚可能导致晶体形态的变化，进而影响其在储存过程中的流动性和可压缩性。这种变化可能在制药过程中引发一系列问题，如粉末分层、结块和剂量不均，从而影响最终药品的质量。因此，理解亚行为的机制对于优化药物制造工艺、提高药品质量具有重要意义。

在实验方法上，本文采用了多种技术手段来评估布洛芬的亚行为。热重分析（TGA）被用于测量样品在加热或冷却过程中的质量变化，从而评估其热稳定性和亚速率。动态蒸汽吸附（DVS）则被用于研究布洛芬在不同湿度条件下的蒸汽吸附行为，这有助于理解亚过程中的环境因素。研究人员还通过温度控制实验，评估了不同溶剂结晶的布洛芬在不同温度下的亚速率和蒸汽压变化，从而建立了亚行为与环境条件之间的关系。

实验结果表明，布洛芬的亚行为不仅受到温度的影响，还与晶体的表面特性和结构密切相关。极性溶剂形成的晶体由于表面能较高，更容易发生亚现象，而非极性溶剂形成的晶体则表现出更强的稳定性。这种差异可能是由于晶体结构的不同，极性溶剂可能促进形成更松散的晶体结构，从而增加亚的可能性。相比之下，非极性溶剂可能帮助形成更紧密的晶体结构，提高其在储存过程中的稳定性。

值得注意的是，本文的研究不仅关注布洛芬的亚行为，还探讨了其在储存和加工过程中可能遇到的其他问题。例如，在冻干（lyophilisation）过程中，亚行为受到温度和压力的双重影响。研究表明，亚过程中的热传导和对流效应可能显著影响冻干速率，而控制这些参数是确保冻干过程高效和安全的关键。此外，布洛芬的亚行为可能在不同温度范围内发生变化，这需要制药行业在储存和加工过程中进行精确的温度和压力控制，以避免亚带来的负面影响。

总的来说，本文的研究为制药行业提供了重要的理论和实践指导。通过系统分析不同结晶溶剂对布洛芬亚行为的影响，研究人员揭示了溶剂极性与亚特性之间的关系，这有助于优化药物制造工艺，提高药品质量和储存稳定性。此外，本文还强调了在实际应用中，控制温度、压力和样品历史（如晶体大小、残留溶剂）对于避免亚带来的负面影响至关重要。未来的研究可以进一步探讨如何通过调整结晶条件，实现对布洛芬亚行为的精确控制，从而满足制药行业对药品性能和稳定性的双重需求。