高剂量与标准剂量流感疫苗对慢性肺病患者的效果评估：DANFLU-1试验预设分析

《Respiratory Investigation》：Effects of high-dose versus standard-dose influenza vaccine among patients with chronic lung disease: A prespecified analysis of the DANFLU-1 trial

本研究针对慢性肺病(CLD)患者流感相关并发症风险高但高剂量流感疫苗(HD-IIV)有效性证据有限的问题，通过DANFLU-1试验的预设分析发现：HD-IIV虽能降低全因住院和肺炎/流感住院风险，但对CLD患者呼吸系统疾病住院和全因死亡的保护效果可能减弱。这为高风险人群疫苗接种策略提供了重要参考。

　　

在呼吸道疾病防治领域，慢性肺病(Chronic Lung Disease, CLD)患者始终是备受关注的高危人群。这类患者包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管扩张等疾病患者，他们的肺部防御功能受损，面对流感病毒时尤其脆弱。研究表明，病毒感染引发的CLD急性加重会导致肺功能加速下降、生活质量降低，甚至增加呼吸系统发病率和死亡率。更令人担忧的是，COPD患者的病毒性急性加重与高达23%的1年死亡率相关。

尽管季节性流感疫苗接种被广泛推荐用于CLD患者，但关于高剂量灭活流感疫苗(High-Dose Inactivated Influenza Vaccine, HD-IIV)与标准剂量疫苗(Standard-Dose Inactivated Influenza Vaccine, SD-IIV)在这一特定人群中的相对有效性，现有的证据相当有限。这个问题在临床实践中显得尤为重要，因为CLD患者特别是COPD患者，已知对呼吸道病毒更易感，并且对流感等病原体疫苗接种的免疫反应较弱。

正是在这样的背景下，由哥本哈根大学医院Herlev和Gentofte分院心脏科领衔的研究团队开展了一项引人注目的研究，其结果发表在《Respiratory Investigation》上。这项研究是DANFLU-1试验的预设分析，专门探讨了在CLD患者中，HD-IIV与SD-IIV相比是否能提供更好的保护效果。

为了回答这一重要问题，研究团队采用了几项关键技术方法：基于丹麦国家登记系统的注册性随机试验设计，纳入了2021/2022流感季节65-79岁的12,477名参与者；使用ICD-10诊断代码识别CLD患者；通过1:1随机分配比较HD-IIV与SD-IIV的效果；利用丹麦国家患者登记系统和死亡原因登记系统进行结局随访；采用Cox回归和负二项回归分析评估疫苗效果。

研究结果部分，首先从基线特征来看，研究人群包括12,477名参与者（平均年龄71.7±3.9岁，47%为女性），其中850名（6.8%）患有CLD。与无CLD的参与者相比，CLD患者年龄更大，男性比例更高，合并症负担更重，特别是慢性心血管疾病和高血压的患病率更高。

在临床结局方面，研究发现了几个重要结果。住院率分析显示，CLD患者的所有结局住院率均显著高于非CLD患者（总住院率：CLD组33.9 vs. 非CLD组17.6/100人年，p<0.001）。这表明CLD患者确实是需要特别关注的高危人群。

时间至首次事件分析的结果尤为引人关注。HD-IIV与较低的肺炎或流感住院风险相关（HR 0.36，CI：0.17-0.73），但在CLD患者中，这种保护作用似乎减弱（CLD亚组：HR 0.95，CI：0.28-3.30）。更值得注意的是，在预防呼吸系统疾病住院和全因死亡率方面，HD-IIV相对于SD-IIV的效果估计在CLD患者中较不理想，交互作用p值分别为0.026和0.033。

复发事件分析进一步证实了这些发现。虽然HD-IIV在预防肺炎或流感住院、心血管疾病住院等方面显示出整体益处，但在CLD患者中预防呼吸系统疾病住院的效果估计值同样较不理想（交互作用p=0.03）。

这些结果引出了一个重要的讨论点：为什么HD-IIV在CLD患者中的额外益处可能被削弱？研究人员提出了几个可能的解释。首先，CLD患者特别是COPD患者存在慢性全身性炎症，这可能导致免疫耗竭，削弱机体产生强效免疫反应的能力。其次，这类患者经常使用全身性皮质类固醇，已知会损害疫苗诱导的免疫反应。一些研究表明，长期或高剂量吸入皮质类固醇使用可能会适度降低免疫原性，特别是对乙型流感抗原。

此外，研究还指出，CLD患者具有显著更多的合并症，由于竞争风险的存在，这可能削弱了HD-IIV疫苗相对于SD-IIV疫苗的效果。同时，研究中观察到的一些基线不平衡，如HD-IIV组心血管疾病、吸入药物使用和COPD的基线率较高，也可能对结局产生影响。

这项研究的重要意义在于，它是首个报告HD-IIV与SD-IIV在CLD患者亚组中效果比较数据的研究。尽管DANFLU-1试验并非为临床结局设计，且CLD亚组样本量较小，但这些发现为未来研究提供了重要方向。研究人员强调，这些结果应被视为假设生成而非结论性的，需要进一步调查验证。

从临床实践角度来看，这些发现提示我们，虽然HD-IIV通常为老年和免疫功能低下人群提供增强保护，但其在CLD患者中的额外益处可能因免疫功能障碍、慢性炎症、频繁皮质类固醇使用和高基线风险等因素而减弱。这强调了针对这一高危人群制定个性化疫苗接种策略的重要性。

研究的局限性也值得关注，包括试验并非为临床结局设计、未进行多重性检验校正、缺乏免疫原性数据以及研究期间与COVID-19大流行重叠等。这些因素在解释结果时都需要谨慎考虑。

综上所述，这项预设分析表明，HD-IIV与较低的全因住院和肺炎或流感住院发生率相关，且CLD状态未见显著效应修饰。然而，HD-IIV相对于SD-IIV在预防CLD患者呼吸系统疾病住院和全因死亡率方面的增量益处可能减弱。这些发现为理解高风险人群流感疫苗接种策略提供了新的视角，强调了在这一领域进行更多大规模、精心设计研究的必要性。