贝伐珠单抗治疗遗传性出血性毛细血管扩张症：血管生成与炎症生物标志物动态演变的探索性研究

《Revista Clínica Espa?ola》：Evolución de biomarcadores de angiogénesis e inflamación en pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria durante el tratamiento con bevacizumab: protocolo de estudio

本研究针对遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）患者在接受贝伐珠单抗（Bevacizumab）治疗过程中缺乏有效监测指标的临床难题，开展了一项前瞻性观察性研究。研究人员通过分析21种血管生成与炎症相关生物标志物的动态变化，揭示了其在治疗期间的演变规律，为HHT的精准治疗与疗效监测提供了新的潜在生物学依据。

　　

在医学的复杂图景中，罕见病犹如那些需要特别关注才能辨识的独特拼图。遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT），又称Rendu-Osler-Weber综合征，就是这样一种常染色体显性遗传疾病，每6000人中约有一人受其影响。患者体内由于ENG（编码内皮糖蛋白）或ACVRL1（编码激活素受体样激酶1）基因的致病性变异，导致BMP9/10–ENG–ALK1–Smads信号通路异常，进而引发血管生成失调，形成皮肤黏膜毛细血管扩张和内脏血管畸形。

这种疾病的临床表现多样而棘手：反复鼻出血、胃肠道弥漫性血管病变导致的慢性贫血，以及最令人担忧的肝脏血管畸形。当肝脏形成动静脉瘘时，可导致高心输出量性心力衰竭（ICGCE）；而胃肠道受累则会引起难以控制的慢性失血，患者往往需要频繁输血和静脉补铁来维持生命。面对这些挑战，贝伐珠单抗——一种血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）抑制剂——近年来显示出良好的治疗效果，能改善心力衰竭症状和减少输血需求。然而，临床实践中一直存在一个关键问题：我们如何客观、准确地监测这种靶向治疗的效果？目前尚缺乏可靠的生物标志物来指导贝伐珠单抗的个体化用药，特别是在维持治疗阶段。

为回答这一临床难题，西班牙巴塞罗那大学Bellvitge医院遗传性出血性毛细血管扩张症单元的研究团队在《Revista Clínica Espa?ola》上发表了一项开创性研究。他们设计了一项探索性、观察性、前瞻性、单中心研究，旨在描绘HHT患者在接受贝伐珠单抗治疗期间，一系列血管生成和炎症相关生物标志物的动态演变轨迹，为个体化治疗提供科学依据。

研究人员采用的主要技术方法包括：建立匹配的三组研究对象（接受贝伐珠单抗治疗的HHT患者、未接受该治疗的HHT患者和健康对照），按1:1:1比例匹配年龄、性别和HHT亚型；按照标准化的贝伐珠单抗给药方案（5mg/kg，分诱导期和维持期）进行治疗；在特定时间点（治疗前、诱导期各周期第二剂给药前、维持期）系统采集血液样本；利用商业检测板（Human Angiogenesis/Growth Factor Panel）和独立ELISA法分析21种生物标志物；所有样本均经Bellvitge医院-IDIBELL生物样本库标准化处理；采用R和SPSS统计软件进行数据分析，适当处理低于检测限的数值。

研究设计

本研究采用严谨的匹配设计，确保了三组研究对象（每组9人）在基线特征上的可比性。贝伐珠单抗治疗组（A组）患者平均年龄70岁，均具有明确的治疗指征：七例因胃肠道出血导致严重贫血，两例因肝脏血管畸形引起症状性高心输出量性心力衰竭。研究方案获得了医院伦理委员会的批准（PR061/23），所有参与者均签署知情同意书，符合伦理规范和西班牙数据保护法要求。

描述研究组别

基线特征分析揭示了各组间的显著差异。A组患者血红蛋白水平明显低于B组（HHT无贝伐珠单抗指征）和C组（健康对照）（中位数87 g/L vs 135 g/L vs 145 g/L），鼻出血严重程度评分（Epistaxis Severity Score, ESS）也显著高于B组（中位数5.7 vs 1.5）。所有A组患者均存在胃肠道受累，77.8%有肝脏受累，而B组这些比例分别为44.4%和55.6%。两组HHT患者的基因型分布均衡（ENG变异44.4%，ACVRL1变异55.6%），心脏指数无显著差异。

讨论

本研究首次系统探索了贝伐珠单抗治疗期间HHT患者生物标志物的动态变化。研究结果有望为这种靶向治疗提供客观、可重复的监测指标，特别是在维持治疗阶段的剂量调整中发挥关键作用。所选生物标志物不仅涵盖血管生成核心通路（如VEGF家族、ANGPT2、BMP-9等），还包括炎症相关指标（如IL-6、sIL-6Rα等），这些都与HHT的病理生理机制密切相关。

与既往研究相比，本研究有几个突出优势：纵向设计能捕捉治疗过程中的动态变化；多时间点采样减少了个体内变异的影响；同时设置疾病对照和健康对照，便于区分疾病本身与治疗相关效应。然而，研究者也坦诚指出研究的局限性：生物标志物的选择具有一定主观性，尽管范围广泛；作为探索性研究，样本量基于可行性而非统计功效计算；单中心设计可能限制结果的普适性。

研究结论与意义

这项研究为HHT的精准医疗迈出了重要一步。通过阐明贝伐珠单抗治疗过程中生物标志物的演变规律，不仅为治疗监测提供了潜在工具，还深化了对HHT病理生理机制的理解。未来，这些发现需要在更大规模、多中心研究中验证，并探索它们在其他临床场景（如出血性贫血）中的应用价值。

最终，这项研究的意义超越了HHT本身，它展示了如何将基础科学研究成果转化为临床实践工具，体现了精准医疗的核心理念：在正确的时间，为正确的患者，提供正确的治疗。随着个性化医疗时代的到来，这样的研究将为更多罕见病和复杂疾病的治疗提供可借鉴的模式。