异恶唑-二苯胺杂合体作为潜在抗氧化剂的分子对接、正态模式分析与量子化学研究

《In Silico Research in Biomedicine》：Molecular Docking, Normal Mode Analysis and Quantum Chemical Investigations of selected Isoxazole-diphenylamine Hybrids as Potential Antioxidants

本研究针对氧化应激相关疾病，通过密度泛函理论(DFT)、分子对接和正态模式分析(NMA)等计算方法，系统探究了两种异恶唑-二苯胺杂合体(BIPB和MIPB)的抗氧化潜力。结果表明BIPB具有更低的能隙(4.4029 eV)、更高的结合亲和力(-9.7 kcal/mol)和优异的药代动力学特性，为开发新型抗氧化剂提供了理论依据。

　　

氧化应激是多种慢性疾病的重要诱因，由过量自由基引起的细胞损伤可能导致心血管疾病、癌症和神经退行性疾病等健康问题。虽然天然抗氧化剂如维生素C(ascorbic acid, ASCA)具有一定的保护作用，但开发高效、低毒的合成抗氧化剂仍然是当前研究的重点。异恶唑类化合物因其广泛的生物活性而受到关注，特别是其抗氧化潜力尚未得到充分探索。

在这项发表于《In Silico Research in Biomedicine》的研究中，尼日利亚联邦石油资源大学的Israel Azogor Ekoro团队通过综合计算分析方法，对两种异恶唑-二苯胺杂合体进行了系统研究。

研究人员主要采用了密度泛函理论(DFT)计算、分子对接、正态模式分析(NMA)和药代动力学预测等方法。DFT计算使用B3LYP-D3BJ/def2-SVP理论水平进行几何优化和电子性质分析；分子对接针对PDB: 1N3U(血红素加氧酶)和3NRZ(黄嘌呤氧化酶)两个抗氧化相关蛋白靶点；药代动力学特性通过PASS、Deep-PK和SwissADME等在线工具进行评估。

3.1 量子化学分析

3.1.1 前沿分子轨道和量子描述符

通过DFT计算发现，BIPB具有更低的能隙(4.4029 eV)，表明其具有更高的反应活性。Fukui函数分析显示BIPB的N₂和Br₂₉原子具有最高的亲核攻击敏感性(Δf值分别为0.04737和0.02678)。

3.1.2 态密度

DOS分析揭示了前沿分子轨道的能量分布，碳原子在价带区域贡献主导，而BIPB的LUMO区域存在两个显著峰，表明存在可用于生物环境中电荷转移过程的未占据态。

3.1.3 Fukui函数

局部反应性描述符表明BIPB比MIPB具有更高的亲核攻击敏感性，这与局部亲电性、软度和Fukui函数描述符的结果一致。

3.1.4 分子中的原子

QTAIM分析显示BIPB中的N₂-H₄₃键临界点表现出部分共价氢键特征，而N₅-O₇键则显示出典型的共价性质。

3.1.5 非共价相互作用

NCI分析揭示了BIPB中存在N₂-H₄₃···O₂₈氢键相互作用(蓝色区域)和芳环区域的范德华相互作用(绿色区域)。

3.1.6 热化学研究

热化学性质计算表明BIPB具有更高的负自由能值(-3754.5537 a.u.)，表明其具有更好的热稳定性。

3.2 PASS、药代动力学和类药性预测

PASS预测显示BIPB和MIPB具有氧化还原酶抑制活性(Pa值分别为0.632和0.628)。ADMET预测表明两者均具有良好的肠道吸收性，但MIPB显示出潜在的致癌性。类药性评估显示BIPB和MIPB的LogP值均略高于Lipinski五规则阈值。

3.3 蛋白质受体选择理由

选择PDB: 1N3U(血红素加氧酶-1)和3NRZ(黄嘌呤氧化酶)作为靶点，因其在氧化应激调节中的关键作用。HO-1通过血红素代谢产生具有抗氧化作用的胆绿素/胆红素，而XO是哺乳动物中ROS的重要来源。

3.4 分子对接

分子对接结果显示BIPB对1N3U和3NRZ均表现出最高的结合亲和力(-9.7和-7.6 kcal/mol)，优于MIPB和参考抗氧化剂ASCA。BIPB与1N3U形成氢键(Tyr134)和多个疏水相互作用。

3.5 分子动力学模拟

正态模式分析显示BIPB复合物具有更低的特征值(BIPB-1N3U: 4.787×10^-3)，表明其具有更好的构象柔性和生物系统适应性。

研究结论表明，异恶唑-二苯胺杂合体BIPB表现出优异的抗氧化潜力，具有较低的能量带隙、良好的蛋白结合能力、结构稳定性和有利的类药特性。虽然BIPB的脂溶性较高可能影响其药代动力学性能，但通过结构优化或制剂策略可以解决这一问题。该研究为后续实验验证提供了坚实的理论基础，为开发新型抗氧化治疗剂指明了方向。

这项研究的重要意义在于首次通过综合计算方法系统评估了异恶唑-二苯胺杂合体的抗氧化潜力，为设计高效抗氧化剂提供了新的分子框架。研究采用的多尺度计算方法涵盖了从电子结构到蛋白质相互作用的多个层次，为计算机辅助药物设计提供了范例。特别是将量子化学描述符与生物活性预测相结合的方法，为理解分子反应性与生物活性之间的关系提供了深入见解。