综述：乳酸介导的免疫抑制与MDSC扩增在子宫内膜异位症中的作用：机制与纳米颗粒靶向治疗

《Tissue and Cell》：Lactate-Mediated Immune Suppression and MDSC Expansion in Endometriosis: Mechanisms and Nanoparticle-Targeted Therapies

本综述推荐子宫内膜异位症（EMs）研究新视角，聚焦病变代谢重编程致乳酸堆积，驱动髓系来源抑制性细胞（MDSC）扩增及免疫抑制微环境形成。提出靶向纳米颗粒（NPs）搭载pH敏感 linker 共递送抗乳酸剂与抗EMs药物，为逆转乳酸-MDSC轴提供精准治疗新策略。

　　

乳酸在子宫内膜异位症中的病理生理学与机制

乳酸，作为糖酵解的核心代谢产物，已成为子宫内膜异位症中代谢和炎症景观的关键调节因子。在生理条件下，乳酸在糖酵解过程中短暂产生，并通过肝脏中的糖异生或心肌、骨骼肌等代谢活跃组织的氧化作用被有效回收。在子宫内膜异位症中，慢性炎症、缺氧和异常的雌激素信号传导诱导了病变基质细胞和上皮细胞的持续糖酵解表型，导致乳酸大量产生和堆积。这种乳酸酸中毒创造了一个持续的酸性微环境，通过促进血管生成、纤维化和免疫抑制，驱动疾病进展。

子宫内膜异位症源性乳酸在MDSC调节中的作用

髓系来源抑制性细胞（MDSC）是未成熟的髓系细胞，在生理条件下分化为中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞等成熟免疫细胞。在子宫内膜异位症等病理背景下，这些细胞在外周血和组织部位积聚，获得强大的免疫抑制和组织重塑功能。乳酸被确定为MDSC扩增和激活的关键驱动因子。升高的乳酸水平通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和激活特定信号通路，直接促进MDSC的分化为高度抑制性的表型。这些MDSC通过多种机制抑制T细胞功能，并促进调节性T细胞（T_reg）的生成，从而共同削弱针对异位病变的保护性免疫监视，促进免疫逃逸。

靶向乳酸：治疗子宫内膜异位症的新方法

越来越多的证据表明，乳酸作为糖酵解的关键代谢副产物，在塑造子宫内膜异位症特征性的免疫抑制和促炎微环境中起着核心作用。过量的乳酸由子宫内膜异位症基质和上皮细胞产生，通过促进血管生成、纤维化和免疫抑制性MDSC的积聚，推动疾病进展。因此，破坏乳酸代谢或信号传导代表了一种新颖且有前景的治疗策略。直接抑制乳酸产生（例如，通过靶向乳酸脱氢酶（LDH））或中和现有的乳酸（例如，使用乳酸转运蛋白抑制剂）可以逆转酸性微环境，从而破坏MDSC的维持和免疫抑制功能。

子宫内膜异位症的当前和前沿治疗

子宫内膜异位症的常规管理主要依赖于激素抑制和手术干预。激素疗法——包括复方口服避孕药、孕激素和GnRH类似物——旨在减少病变生长、抑制炎症和缓解疼痛。这些治疗通常耐受性良好，并能有效控制症状，但它们不能根除现有病变，常常无法恢复正常的子宫内膜-免疫相互作用，并且停药后复发率高。手术治疗，无论是保守性（切除或消融病变）还是根治性（子宫切除术伴或不伴双侧附件切除术），都具有侵入性，并伴有并发症风险，且复发率显著。这些局限性凸显了对针对疾病根本病理生理学的新疗法的迫切需求。

子宫内膜异位症治疗中的当前挑战

子宫内膜异位症仍然是一种难以有效治疗的疾病，现有疗法主要依赖激素治疗和手术。虽然这些方法可以缓解症状，但未能解决潜在的疾病机制，并且常常伴有显著的副作用。激素疗法，如口服避孕药、孕激素和GnRH激动剂，旨在加剧子宫内膜异位症的雌激素产生。然而，这些疗法不是治愈性的，并且与突破性出血、情绪波动、骨质密度降低和更年期症状等副作用相关。手术治疗具有侵入性，可能导致粘连形成、器官损伤和不孕。此外，两种方法都无法解决乳酸积累和MDSC驱动的免疫抑制等潜在机制，这解释了它们长期疗效有限的原因。

结论

子宫内膜异位症是由慢性炎症、免疫失调和代谢重编程复杂相互作用驱动的，其中乳酸积聚和酸中毒是疾病持续存在的核心。这种富含乳酸的微环境促进了MDSC扩增，抑制了免疫监视，并促进了血管生成、纤维化和恶性转化，创造了一个自我维持的病变存活和进展循环。

我们提出的策略通过靶向、双管齐下的纳米医学方法直接破坏这一循环。该方法利用功能化纳米颗粒（NPs）靶向子宫内膜异位症病变的异常血管系统。这些NPs配备了pH敏感连接子，可在酸性病变微环境中实现控制释放。该平台共同递送抗乳酸剂以中和代谢性酸中毒，以及一种成熟的抗子宫内膜异位症药物，以抑制病变生长和炎症信号传导。通过同时逆转乳酸驱动的免疫抑制和直接抑制病变存活，这种双重靶向系统提供了一种多方面的治疗策略。临床前证据支持在子宫内膜异位症中靶向代谢和免疫通路的可行性。然而，需要进一步研究来优化NP制剂、增强血管靶向特异性，并评估临床环境中的安全性和有效性。

出版同意

不适用。

资助

无

CRediT作者贡献声明

maftoohi malihe:撰写 – 初稿。 etezadi atoosa:撰写 – 初稿，项目管理。 tajrishi Shiva:撰写 – 初稿。 jafari niloofar:撰写 – 初稿。 samadi fatemeh:撰写 – 初稿。 sadati elahe:撰写 – 初稿。 shabani fatemeh:撰写 – 初稿。 Hanie Babei:撰写 – 初稿。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

致谢

作者感谢并赞赏比尔詹德医科大学教育与治疗研究综合体临床发展中心的努力。