GLP-1受体激动剂对A型肉毒毒素疗效影响的计算机模拟研究：神经与美学适应症中治疗持久性降低的证据

《Toxicon》：Computational modelling the impact of GLP-1 receptor agonists on botulinum toxin A: Evidence for reduced treatment durability across neurologic and aesthetic indications

本综述通过AesthetiSIM?计算机模型首次揭示，GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）可能通过cAMP-PKA通路介导的SNAP-25磷酸化、瘦体重减少影响毒素扩散动力学及系统代谢变异三重机制，显著缩短A型肉毒毒素（BoNT-A）在慢性偏头痛和咬肌肥大治疗中的持续时间（HR 1.54-2.08），为代谢与美学治疗交叉领域提供重要药理学启示。

　　

^研究亮点

^研究设计

我们采用机制性微观模拟模型（AesthetiSIM?）评估GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是否会改变A型肉毒毒素（BoNT-A）的药效学持续时间。该模型整合了三个生物学领域：突触调节（通过SNAP-25磷酸化）、肌肉因素（依赖瘦体重的毒素扩散）和系统代谢变异性，以捕捉GLP-1可能影响BoNT-A药效的合理机制。

^研究人群

模型生成了25,000名虚拟患者，包括20,000名慢性偏头痛队列和5,000名咬肌突出队列。每个队列在模拟中被随机分配至司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、替尔泊肽或不使用GLP-1受体激动剂（对照组），各组比例相等。随机化过程通过计算按年龄、性别、体重指数和糖尿病状态进行分层，以保持各组间基线特征的平衡。

模拟基线人口统计学特征...

^讨论

本项计算研究表明，在两种不同的适应症（慢性偏头痛和咬肌突出）中，暴露于GLP-1受体激动剂的患者均表现出BoNT-A持续时间缩短的一致模式。考虑到GLP-1信号传导与突触前蛋白调控之间的机制重叠，这种衰减效应是预期的，而该效应在不同独立模型、结局指标和分析框架中的可重复性增强了研究结果的有效性。这些...

^结论

在这项大规模机制模拟中，GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）持续缩短了A型肉毒毒素（BoNT-A）在慢性偏头痛和咬肌突出模型中的功能持续时间。该效应在不同终点和分析方法中均可重复，其中替尔泊肽的减弱作用最强，司美格鲁肽最弱。这些发现具有生物学合理性，因为GLP-1受体信号传导与突触机制（特别是SNAP-25）存在交汇，并且瘦体重减少和代谢变异也起到了额外的作用。