妊娠期和6月龄内婴儿流感疫苗接种时机与疾病风险的异质性研究

《Vaccine: X》：Heterogeneity in seasonal influenza vaccination opportunity and disease risk during pregnancy and in infants <6 months

本刊推荐：为阐明妊娠时机对孕妇及6月龄内婴儿流感疫苗接种机会与疾病风险的影响，美国疾控中心团队基于2005-2023年实验室确诊流感住院数据，创新性构建妊娠队列时序分析模型。研究发现：不同季节高峰下高风险妊娠起始月与婴儿出生月存在显著差异，仅17-54%高风险婴儿在子宫内获得当前季疫苗接种机会。该研究为优化孕产妇流感免疫策略提供重要时序流行病学依据。

　　

当秋冬季节的流感病毒开始肆虐时，孕妇和不满6个月的婴儿往往成为最脆弱的群体。尽管医学界早已确认妊娠期接种流感疫苗能同时保护母婴双方，但一个长期被忽视的关键问题逐渐浮出水面：由于流感传播和疫苗接种都具有明显季节性，孕妇受孕和婴儿出生的具体时间点，可能直接决定他们获得疫苗保护的机会和面临疾病风险的程度。这种由时间维度带来的健康不平等现象，直到最近才被系统性地揭示。

在最新发表于《Vaccine: X》的研究中，美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）的Sinead E. Morris领衔的研究团队，通过分析长达18个流感季的监测数据，首次量化揭示了妊娠时机如何塑造孕妇和婴儿的流感防护格局。这项研究不仅解释了为何有些婴儿天生就错过了疫苗保护，更为优化免疫策略提供了精准的时间坐标。

研究人员采用多源数据融合的分析策略，主要依托三大核心数据库：首先从流感住院监测网络（FluSurv-NET）获取2005/06至2022/23季节（排除2009/10和2020/21特殊季节）的实验室确诊流感相关住院病例，涵盖3622名孕妇和2788名足月婴儿的详细临床信息；其次利用FluVaxView系统提取2022/23季节18-49岁高风险成人（包含孕妇）的月度疫苗接种覆盖率数据；最后整合美国WHO合作实验室系统和国家呼吸道和肠道病毒监测系统（NREVSS）的周度流感阳性标本数据。通过构建105个虚拟妊娠队列（按孕周起始时间分层），创新性开发了“疫苗接种机会-疾病风险重叠度”量化模型，采用时序叠加算法精确计算每个队列在孕前期、妊娠期和子宫内阶段与流感疫苗分发期、病毒流行期的交叉情况。

3.1. 流感相关住院风险与妊娠时机和季节时机的关联

通过分析不同季节类型的住院病例分布规律，研究发现孕妇和婴儿的流感住院风险呈现明显的“时序特异性”。在早发季节（峰值出现在1月第一周前），3-6月受孕的孕妇和10-12月出生的婴儿住院比例最高；而晚发季节的高风险窗口则推移至5-8月受孕和11-1月出生。特别值得注意的是，COVID-19大流行后的2021/22和2022/23季节出现异常波动，前者高风险期扩散至4-8月受孕群体，后者则集中在2-4月受孕人群。统计检验证实不同季节类别的妊娠起始月/出生月分布存在显著差异（p<0.0001），表明季节峰值时机是调节风险时间分布的关键变量。

3.2. 流感疫苗接种机会的时空特征

对2022/23季节疫苗接种机会的量化显示，妊娠起始时间直接决定保护路径：2-10月受孕的队列主要在妊娠期获得免疫机会（>50%疫苗在孕期接种），其子女在11月-次年7月出生；而11-5月受孕者则更多通过孕前接种获得保护。尤其关键的是，11-1月出生的婴儿群体有最大机会在母亲妊娠晚期（第三孕期）获得疫苗接种，此时胎盘抗体（placental antibody）转移效率最高。这种时序规律导致不同出生队列的免疫保护存在天然落差。

3.3. 流感疾病风险的队列差异

风险计算表明，早发季节中4月-次年1月受孕的孕妇整个妊娠期暴露于>50%流感病毒传播期，其中4-6月受孕者更有超50%风险集中在第三孕期。晚发季节的高风险窗口较春季推迟1个月，2021/22异常季进一步后移。婴儿风险模式与之呼应：早发季中7-次年1月出生的婴儿在生命前6个月面临最大威胁。这些通过病毒阳性标本数据计算的风险曲线，与实际住院病例的月度分布高度吻合，验证了模型的预测效能。

3.4. 疫苗接种机会与疾病风险的重合度分析

研究通过创新性提出重合度指数（公式1-2），发现59%的疫苗流向孕期风险人群，但仅12-39%的疫苗能覆盖到高风险婴儿。更严峻的是，仅17-54%的高风险婴儿在子宫内阶段接触过疫苗接种活动，而孕妇群体的对应比例高达93-98%。这种“保护不对称性”在早发季节尤为突出，2022/23季节仅有17%的高风险婴儿获得宫内保护机会。研究还揭示孕前接种的重要性：21-51%的孕妇保护实际上来源于孕前疫苗接种。

3.5. 提前疫苗接种时间的潜在影响

通过将疫苗接种时间线提前4-8周的模拟实验，研究发现婴儿保护缺口可显著改善。在2022/23季节场景下，提前8周接种可使获得宫内保护的高风险婴儿比例从17%提升至38%。这种增益在早发季节更为明显，提示调整疫苗接种时间表可能是优化婴儿保护的有效策略。

这项研究通过精密的时序流行病学分析，首次系统揭示妊娠时机如何作为“隐形杠杆”调节母婴群体的流感防护效果。研究指出，当前基于整体人群的疫苗效果评估模型可能显著高估对婴儿的保护作用，因为多数婴儿出生时已错过疫苗接种期。更重要的是，研究发现流感季节峰值时间的年际波动会改变高风险人群构成，这意味着静态的免疫策略难以应对动态的疾病威胁。

作者在讨论中强调，这项研究提供的分析框架可推广至其他具有季节性的母婴疫苗（如呼吸道合胞病毒RSV疫苗）的评估优化。特别是提出的“重合度指数”，为量化疫苗接种时机与疾病暴露窗口的匹配度提供了通用工具。研究结果对公共卫生实践具有直接指导意义：一方面支持对第三孕期孕妇开展早期接种的建议，另一方面凸显对孕前女性进行免疫接种的重要性。此外，该方法学创新为应对未来新发呼吸道传染病的母婴保护策略提供了可迁移的分析范式。

该研究的局限性在于使用全国聚合数据可能掩盖地域差异，未考虑妊娠发生率的季节性波动，也未纳入疫苗保护效果衰减（waning immunity）等因素。但毫无疑问，这项研究通过揭示“时间生物学”在母婴健康中的关键作用，为实现更精准、更公平的免疫保护提供了科学路线图。