CYP2C9基因多态性与中国人群中缺血性中风的易感性有关

《Annals of Medicine》：CYP2C9 polymorphism is associated with susceptibility to ischemic stroke in a Chinese population

缺血性卒中（IS）是一种高发病率和高死亡率的脑血管疾病。本研究通过病例对照研究，纳入643例IS患者和643例健康对照，检测CYP2C9基因四个SNP位点（rs10509679、rs1934967、rs1934968、rs9332220），发现rs10509679的G>A突变显著增加IS风险（OR=1.48, 95%CI=1.05-2.09, p=0.024），且在年龄>60岁、BMI<24、吸烟及饮酒等亚组中效应增强。该多态性可能通过影响药物代谢及血管炎症等机制参与IS易感性。

　　脑血管疾病在全球范围内是一个重要的公共卫生问题，其中缺血性卒中（Ischemic Stroke, IS）是最常见的类型之一，具有较高的发病率和死亡率。IS主要由脑血管阻塞导致局部脑组织缺血和缺氧，进而引发脑细胞死亡。由于其严重后果，IS不仅对患者的生活质量造成极大影响，还可能导致长期残疾甚至死亡。因此，深入研究IS的遗传机制对于理解其发病过程以及开发精准的治疗策略具有重要意义。

在IS的发病过程中，遗传因素扮演了重要角色。已有研究表明，某些基因变异可能通过影响凝血机制、血小板功能、血管炎症反应以及代谢通路，间接或直接增加IS的发生风险。例如，一些研究发现，某些基因的多态性与IS的易感性密切相关，这为个体化治疗和预防提供了理论依据。在众多与IS相关的基因中，CYP2C9基因因其在药物代谢、激素合成和胆固醇代谢中的关键作用而受到广泛关注。CYP2C9属于细胞色素P450酶家族，主要在肝脏中表达，对多种药物的代谢具有重要影响，例如抗凝药、非甾体抗炎药和抗癫痫药物。此外，CYP2C9的多态性还可能影响血栓形成和出血风险，从而对IS的发生起到调节作用。

本研究聚焦于CYP2C9基因的多态性及其与IS易感性的关系，特别是在中国汉族人群中进行探索。研究选取了643名IS患者和643名健康对照者，通过MassARRAY iPLEX平台对CYP2C9基因的四个单核苷酸多态性（SNPs）进行了检测，包括rs10509679、rs1934967、rs1934968和rs9332220。这些SNPs的选择基于一定的标准，如次要等位基因频率（MAF）大于5%、基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（HWE）、数据可重复性高（调用率超过95%）等。通过使用逻辑回归分析，研究者评估了这些SNPs与IS风险之间的关联，并进一步对不同亚组进行了分层分析，包括年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒以及糖尿病等。

研究结果表明，rs10509679的G>A变异与IS风险增加存在显著关联，其比值比（OR）为1.48，95%置信区间为1.05–2.09，统计学显著性（p=0.024）。此外，分层分析进一步揭示了该多态性在不同亚组中的影响。例如，在年龄大于60岁的人群中，rs10509679的变异与IS风险显著相关；同样，在BMI低于24、吸烟者、饮酒者以及无糖尿病病史的人群中，该多态性也表现出显著的关联性。这些结果提示，CYP2C9 rs10509679多态性可能通过与环境因素和临床特征的相互作用，影响IS的发生。因此，理解基因与环境之间的交互作用对于评估IS风险具有重要意义。

为进一步验证这些发现的可靠性，研究者采用了假阳性报告概率（FPRP）分析方法，该方法用于评估研究结果是否具有统计学意义并排除假阳性的可能。结果显示，在设定的假阳性报告概率阈值（0.2）下，rs10509679的阳性结果在整体人群和多个亚组中均具有显著性。这表明，rs10509679与IS风险之间的关联并非偶然，而是具有一定的生物学基础。

此外，研究者还进行了单倍型分析，以评估CYP2C9基因中多个SNPs的联合效应。结果显示，携带A_rs10509679C_rs1934967G_rs1934968G_rs9332220单倍型的个体相较于参考单倍型（G_rs10509679C_rs1934967A_rs1934968G_rs9332220）表现出更高的IS风险。这一发现进一步支持了CYP2C9基因多态性可能通过影响多个基因位点的协同作用，增加IS的发生概率。

在探讨CYP2C9基因多态性对IS的影响机制时，研究者还考虑了基因-环境交互作用的可能性。例如，年龄较大的人群可能因代谢功能下降或氧化应激水平升高，而对CYP2C9多态性的反应更为敏感。同样，BMI较低的人群可能因炎症水平较低，使得CYP2C9多态性对血管内皮功能的影响更为明显。此外，吸烟和饮酒等不良生活习惯可能通过促进氧化应激和炎症反应，进一步放大CYP2C9多态性对IS风险的影响。而糖尿病患者可能由于代谢状态的调节作用，对CYP2C9多态性的敏感性较低，这也可能是研究中发现糖尿病患者IS风险较低的原因之一。

尽管本研究提供了CYP2C9基因多态性与IS风险之间关系的初步证据，但仍存在一定的局限性。首先，研究对象仅限于中国汉族人群，这可能限制了研究结果在其他民族中的适用性。因此，未来的研究需要扩大样本范围，纳入更多不同民族的群体，以验证CYP2C9基因多态性在不同人群中的普遍性。其次，虽然本研究通过统计学方法揭示了CYP2C9多态性与IS风险的关联，但这些结果的生物学机制仍需进一步验证。例如，需要通过实验手段探讨这些多态性是否影响CYP2C9基因的表达水平或其编码蛋白的功能。此外，研究者还建议未来的研究应更加关注基因-环境交互作用，以全面理解IS的发病机制，并为个体化治疗和预防策略提供科学依据。

总的来说，本研究发现CYP2C9基因中的rs10509679多态性可能与IS风险增加相关，尤其是在特定的环境和临床条件下。这一发现不仅有助于进一步揭示IS的遗传基础，还可能为开发针对不同人群的个性化预防和治疗策略提供新的思路。然而，为了更全面地理解CYP2C9多态性对IS的影响，还需要更多的研究来验证其生物学机制，并探讨其在不同人群中的普遍性和适用性。未来的研究可以结合分子生物学技术、临床数据和环境因素，进一步探索CYP2C9基因多态性在IS发病过程中的具体作用，以及如何通过干预环境因素来降低IS的风险。