综述：肺神经内分泌肿瘤分类的病理学、分子生物学、肿瘤内科和放射治疗意义：多学科视角

《Expert Review of Anticancer Therapy》：Pathology, molecular biology, medical oncology, and radiotherapy implications of lung neuroendocrine neoplasm classification: a multidisciplinary perspective

本文从多学科视角深入探讨了肺神经内分泌肿瘤（NEN）的分类及其对临床决策的影响，涵盖了病理学与分子基础、肿瘤微环境（TME）、转移性神经内分泌肿瘤（NETs）的管理、侵袭性神经内分泌癌（NECs）的新疗法以及放射治疗（含手术角色）等核心领域，强调了传统NETs/NECs二分法面临的范式转变及其对患者临床管理的深远意义。

　　

摘要

引言

肺神经内分泌肿瘤（NENs）构成了一个异质性的临床病理集合体，包括高分化神经内分泌肿瘤（NETs）和神经内分泌癌（NECs）。尽管其已被描述数十年，但它们仍然是诊断和治疗上的挑战，其中建立肿瘤命名法、分子改变和治疗选择之间的关联对于最佳临床决策至关重要。

领域涵盖

本研究根据五个传达视角（PubMed，美国国家医学图书馆中的可用英文文献）对肺NENs进行了剖析：（i）用于临床决策的病理学和分子基础；（ii）肿瘤微环境（TME）和肿瘤免疫微环境（TIME）；（iii）如何管理NETs，尤其是在转移性背景下；（iv）处理危及生命的NECs，特别是考虑到新兴的治疗方案；（v）放射治疗以及一些关于手术作用的提示。

专家观点

NETs和NECs的诊断具有精确的临床意义，这影响着肿瘤命名法和临床决策（手术、化疗、放射治疗、免疫肿瘤学）。然而，目前正在出现一些意想不到的亚型，这些亚型对传统的将NETs和NECs视为分离且无沟通、无病原学联系的肿瘤亚组的观点提出了质疑。这种范式转变不仅可能影响我们对肺NENs的看法，甚至可能改变患者临床管理的本质。

病理学与分子基础

肺NENs的分类主要基于组织学特征和增殖指数（如Ki-67指数）。典型的类癌（TC）和非典型类癌（AC）属于高分化的NETs，而小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）则属于低分化的NECs。这种分类直接指导治疗策略：NETs通常对铂类化疗不敏感，而NECs则相对敏感。分子研究表明，NETs和NECs存在不同的基因改变谱。例如，NETs中常见MEN1、PSMD1等基因突变，而NECs则高频携带TP53和RB1的失活突变。然而，研究也发现了一些中间型或混合型肿瘤，其分子特征挑战了传统的二分法，提示NETs和NECs之间可能存在一定的生物学连续性或存在独特的亚型。

肿瘤微环境与肿瘤免疫微环境

肿瘤微环境（TME）和肿瘤免疫微环境（TIME）在NENs的进展和治疗反应中扮演着重要角色。与许多高突变癌症不同，肺NENs，尤其是NETs，通常表现出较低的肿瘤突变负荷（TMB）和相对“冷”的免疫表型，这意味着免疫细胞浸润较少。这可能部分解释了NETs对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）反应有限的原因。相比之下，部分NECs可能具有更高的免疫原性潜力。理解TME/TIME的异质性对于开发新的免疫治疗策略至关重要。

转移性神经内分泌肿瘤的管理

对于转移性NETs，治疗目标是控制肿瘤生长、缓解激素相关症状和改善生活质量。手术切除原发灶和转移灶在某些情况下仍有价值。生长抑素类似物（SSA，如奥曲肽、兰瑞肽）是控制功能性症状和抑制肿瘤生长的基石。对于进展性疾病，靶向治疗如mTOR抑制剂（依维莫司）和抗血管生成药物（如舒尼替尼）显示出疗效。肽受体放射性核素治疗（PRRT）对于生长抑素受体阳性的晚期NETs是另一种重要的治疗选择。治疗决策需个体化，综合考虑肿瘤负荷、生长速度、症状和患者一般状况。

危及生命的神经内分泌癌的处理

NECs（尤其是SCLC）具有高度侵袭性，通常诊断时已为广泛期。铂类联合依托泊苷化疗是广泛期SCLC和LCNEC的一线标准治疗方案。尽管初始反应率高，但极易复发和产生耐药。近年来，免疫检查点抑制剂（如阿特珠单抗、度伐利尤单抗）联合化疗已成为广泛期SCLC一线治疗的新标准，显著改善了患者生存。对于复发/难治性NECs，拓扑替康等药物是选择之一，但疗效有限，迫切需要探索新的治疗靶点和组合策略。

放射治疗与手术的作用

放射治疗（RT）在肺NENs治疗中具有明确作用。对于局限性NETs，手术是根治性手段，术后放疗（PORT）在某些高危因素（如非典型类癌切缘阳性或淋巴结阳性）下可考虑。对于NECs，放疗主要用于局限期SCLC的胸部巩固治疗（与化疗联用）以及预防性全脑放疗（PCI）或脑转移的姑息治疗。立体定向体部放疗（SBRT）对寡转移病灶也显示出良好效果。手术在局限期NETs中是主要治疗方式，在高度选择的早期NECs患者中也可能发挥作用，但通常需要结合辅助治疗。

结论与未来展望

肺NENs的诊断和治疗正处在一个范式转变的时期。传统的NETs/NECs二分法虽然仍是临床实践的基石，但不断涌现的分子和病理学证据提示其生物学谱系可能更为复杂和连续。这种认识的深化将直接影响未来的分类系统、生物标志物开发以及治疗策略的制定，例如针对特定分子亚型的精准医疗和新型免疫联合疗法。多学科协作（MDT）对于优化肺NENs患者的全程管理至关重要。