髓系细胞介导干扰素驱动的晚期肾细胞癌免疫治疗耐药机制

《Immunity》：Myeloid cells mediate interferon-driven resistance to immunotherapy in advanced renal cell carcinoma

本期推荐：为阐明肾细胞癌(RCC)免疫检查点阻断(ICB)耐药机制，研究人员通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和推断建模，揭示了髓系细胞（而非肿瘤细胞）的IFNγ信号传导是导致抗PD-1/抗VEGF联合治疗原发性耐药的关键因素。研究发现IFNγ极化的巨噬细胞高表达抑制性配体，并能在体外抑制T细胞对RCC肿瘤细胞的杀伤，为克服免疫治疗耐药提供了新的靶点。

　　

肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，近年来免疫检查点阻断疗法为其治疗带来了革命性进展。然而，尽管RCC肿瘤通常表现出高度炎症状态，但大多数患者对免疫治疗仍然产生耐药性，这成为临床面临的重要挑战。与传统认知不同，在黑色素瘤等癌症中有效的生物标志物如肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达，在RCC中却无法可靠预测治疗效果，表明需要更深入地理解RCC独特的免疫生物学特性。

干扰素信号通路在免疫治疗耐药中扮演着复杂角色。持续性的I型和II型干扰素(IFN)信号传导可通过多种机制抑制抗肿瘤免疫，包括上调IDO1、IL-10、PD-L1等抑制性分子。然而在RCC中，干扰素与免疫治疗结局的关系却存在矛盾证据——小鼠模型与患者临床数据之间呈现出不一致的结果。更重要的是，以往研究主要关注肿瘤细胞本身的IFN信号传导，而免疫和基质细胞表达的干扰素刺激基因(ISG)对T细胞抑制的贡献却知之甚少。

为了解决这一难题，由Dana-Farber癌症研究所和耶鲁大学医学院领导的研究团队在《Immunity》杂志上发表了最新研究成果。研究人员整合了三个独立的单细胞RNA测序数据集，涵盖了42个RCC肿瘤样本的228,371个细胞，包括早期和晚期疾病、ICB初治和经治的肿瘤样本。他们采用混合效应模型推断ISG的细胞类型特异性表达模式，利用CytoSig工具量化细胞类型特异的IFN信号活性，并通过体外功能实验验证发现。研究还结合了IMmotion151和JAVELIN Renal 101两个大型临床试验队列的批量RNA测序数据，进行生存分析和多变量建模。

研究团队发现CD8⁺ LAG3^hi T细胞（中间耗竭状态）是RCC肿瘤中IFNγ的主要来源，这些细胞驱动了IFNγ极化的巨噬细胞，后者富含抑制性配体。值得注意的是，编码抑制性配体和免疫检查点的基因在巨噬细胞中强烈表达且受IFN诱导，而在RCC肿瘤细胞中表达较低。

通过细胞类型特异性(CTS)ISG特征分析，研究人员定义了髓系细胞、T/NK细胞和肿瘤/成纤维细胞的特异性IFN信号特征。在正交临床试验队列分析中，髓系IFNγ信号特征（而非肿瘤IFNγ信号特征）能够预测一线ICB加抗VEGF治疗的原发性耐药。

功能实验证实，IFNγ处理的巨噬细胞通过上调Gal-9、PD-L1等抑制性配体，在体外显著抑制NY-ESO-1特异性T细胞对RCC肿瘤细胞的杀伤能力。这种抑制作用在效应靶标比为1:1和3:1的条件下均得到验证，表明髓系细胞在介导IFN驱动的免疫治疗耐药中发挥关键作用。

研究结论表明，髓系细胞而非肿瘤细胞是IFNγ驱动免疫治疗耐药的主要介质。这种肿瘤外在的耐药机制通过巨噬细胞高表达多种抑制性配体，约束了ICB治疗后的T细胞功能扩增。该研究建立的推断建模方法为通过肿瘤微环境中细胞因子信号效应的解析提供了生物标志物发现框架，为克服RCC免疫治疗耐药提供了新的策略方向。

这些发现不仅解释了为什么传统IFN相关生物标志物在RCC中预测效果不佳，还指出了靶向髓系细胞IFNγ信号通路可能成为改善ICB治疗反应的新策略。研究强调在生物标志物发现过程中考虑细胞类型特异性的重要性，为未来开发联合治疗策略提供了重要理论基础。