I期试验的最新趋势与患者结局：新治疗药物时代下某单一机构的经验

《JCO Oncology Advances》：Recent Trends and Patient Outcomes of Phase I Trials: A Single-Institution Experience in the Era of New Therapeutic Agents

晚期实体瘤I期临床试验中，分子靶向治疗（MTA）和免疫治疗（IO）的总体应答率（ORR）分别为23.0%和10.5%，剂量扩展队列ORR达23.7%。基因特征筛选比例从12.7%增至26.3%，但蛋白表达筛选保持稳定（约10%）。主要不良反应为药物性肺炎，无治疗相关死亡。

　　在癌症治疗领域，随着医学研究的不断深入，特别是肿瘤分子生物学和免疫学的快速发展，临床试验的设计和实施方式也在不断演变。其中，针对实体瘤的I期临床试验作为新药从实验室研究向临床应用转化的关键环节，其重要性不言而喻。I期试验的主要目标是评估药物的安全性、耐受性以及确定推荐的II期剂量，同时也为后续的药物开发提供初步的疗效数据。尽管这些试验在癌症治疗的早期阶段发挥着重要作用，但目前关于多类型实体瘤I期试验的研究仍相对有限。为此，日本国立癌症研究中心东医院的研究团队对2019年至2023年间参与I期试验的806名晚期实体瘤患者进行了回顾性分析，以探讨近年来I期试验的趋势及治疗效果。

这项研究显示，分子靶向治疗（MTA）和免疫肿瘤学（IO）药物在I期试验中的应用比例分别为40.0%和44.8%。此外，还有15.3%的患者接受了其他类型的药物治疗。值得注意的是，ADCs（抗体药物偶联物）和TCEs（T细胞衔接剂）的应用比例在研究期间显著上升，而基于蛋白表达的患者入组比例则保持相对稳定。这一趋势表明，随着对肿瘤分子机制理解的加深，越来越多的I期试验开始采用基于生物标志物的入组策略，以提高治疗的精准性和有效性。同时，ADCs和TCEs作为新兴的治疗手段，正在迅速成为I期试验中的重点研究对象。

在治疗效果方面，研究发现，接受MTA治疗的患者整体反应率（ORR）显著高于接受IO和其它药物治疗的患者。具体而言，MTA组的ORR为23.0%，而IO和其它药物组的ORR仅为10.5%。此外，参与剂量扩展队列的患者相较于剂量递增队列，其ORR也有所提高，分别为23.7%和11.0%。这说明，在I期试验中，采用剂量扩展策略能够更有效地评估药物的疗效，从而为后续的临床研究提供更可靠的依据。基于生物标志物选择的入组方式同样带来了更高的ORR，达到了22.8%，而未采用生物标志物选择的患者ORR仅为12.4%。这些结果强调了在I期试验中引入生物标志物指导的患者筛选机制的重要性。

在安全性方面，研究显示，在研究期间没有发生与治疗相关的死亡案例，这为新药的安全性提供了积极的信号。然而，治疗相关不良事件（AEs）仍然是患者退出试验的主要原因，其中，间质性肺病/肺炎是最常见的AE，几乎所有的此类病例均涉及ADC治疗。此外，周围神经病变和血小板减少也是导致治疗中断的常见因素。值得注意的是，虽然治疗相关AE的发生率相对较低，但其类型和严重程度仍然值得关注。研究还指出，有七名患者出现了免疫相关AEs（irAEs），这提示在免疫治疗药物的开发过程中，需要更加关注免疫系统的潜在副作用。同时，尽管在I期试验中没有观察到治疗相关的死亡，但部分患者因AEs而提前终止治疗，这表明在药物开发的早期阶段，安全性和耐受性评估仍然至关重要。

进一步分析显示，患者的中位随访时间为26.1个月，中位无进展生存期（PFS）为2.6个月，90天死亡率则为15.6%。与接受IO/其他药物治疗的患者相比，接受MTA治疗的患者具有更长的PFS，这一发现可能与MTA药物的靶向特性有关。此外，胰腺癌患者的90天死亡率显著高于其他类型癌症，这提示在I期试验中，某些癌症类型的治疗难度较大，需要进一步探索新的治疗策略。

在患者选择方面，研究团队还对现有的几种预后评分系统进行了验证，包括皇家马斯登医院（RMH）评分、德克萨斯大学MD安德森癌症中心（MDACC）评分、格鲁尼癌症中心（GRIm）评分和新加坡国立大学癌症研究所（NCIS）评分。结果显示，这些评分系统在不同治疗组中的适用性有所差异。例如，RMH和MDACC评分在ADC治疗患者中表现更为突出，而GRIm评分则适用于免疫治疗药物的患者群体。这一发现为临床医生在制定治疗方案时提供了重要的参考依据，同时也表明，预后评分系统在I期试验中的应用具有一定的价值。

然而，这项研究也存在一些局限性。首先，由于研究为回顾性单中心研究，因此可能存在一定的选择偏差。其次，研究排除了针对单一器官癌症的I期试验，这可能影响结果的全面性。此外，患者的样本主要来自日本，这可能导致与西方人群在药物代谢、基因变异等方面存在差异。尽管如此，研究结果显示，日本患者的ORR和治疗相关AE的发生率与西方国家的最新研究数据相似，这表明该研究在一定程度上具有代表性。

综上所述，这项研究揭示了近年来实体瘤I期临床试验的一些重要趋势和变化。首先，ADCs和TCEs等新型治疗手段的应用比例显著上升，显示出其在实体瘤治疗中的潜力。其次，基于生物标志物的患者入组策略逐渐普及，有助于提高治疗的有效性。第三，I期试验的总体疗效有所改善，ORR和PFS等关键指标均有所提升。这些趋势可能反映了临床试验设计和治疗策略的优化，同时也为未来的药物开发和临床研究提供了重要的方向。此外，研究还强调了在I期试验中，安全性评估的重要性，特别是在新型药物的应用过程中，需要更加关注其潜在的不良反应。最后，尽管存在一些局限性，但这项研究为理解实体瘤I期试验的现状和未来发展方向提供了宝贵的实证数据。