基因编辑疗法五年之约：罕见皮肤病治疗的新纪元与挑战

《British Journal of Dermatology》：“A treatment should be here in 5 years” - has the time come for rare diseases?

本刊推荐：针对罕见疾病治疗长期面临的技术瓶颈与临床转化难题，Neil Rajan教授团队系统综述了基因编辑技术在遗传性皮肤病治疗领域的最新突破。研究指出CRISPR-Cas9技术联合脂质纳米粒(LNP)递送系统已成功应用于尿素循环障碍、亨廷顿舞蹈症等疾病的临床治疗，并通过合成对照组、去中心化临床试验等创新方法优化罕见病研究范式。该成果为3亿罕见病患者带来了新的治疗希望，相关论述发表于《British Journal of Dermatology》。

　　

五十年前，梅奥诊所皮肤科主任Sigfrid Muller曾断言基因工程治疗遗传性疾病的前景渺茫。然而随着2025年《纽约时报》头条报道"婴儿通过个性化基因编辑治疗痊愈"的案例，基因治疗领域迎来了革命性转折。当前全球约3亿罕见病患者中，遗传性皮肤病患者长期面临诊断困难、治疗手段有限等挑战，尤其在新疗法研发过程中还存在临床试验招募难、治疗成本高昂等瓶颈。

为系统评估基因治疗技术在罕见皮肤病领域的应用前景，英国纽卡斯尔大学的Neil Rajan教授在《British Journal of Dermatology》发表综述文章，通过分析近年基因编辑技术临床转化案例，指出脂质纳米粒递送系统联合CRISPR-Cas9技术已成功纠正CPS1基因突变，显著改善尿素循环障碍患儿的氨代谢水平。同时针对亨廷顿舞蹈症的微导管递送疗法也显示出延缓疾病进展75%的疗效。在皮肤科领域，经FDA批准的基因矫正皮肤疗法已为营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)患者带来新希望。

关键技术方法包括：基于脂质纳米粒(LNP)的体内基因编辑递送系统、微导管引导的病毒载体脑部靶向递送技术、利用自然史数据构建合成对照组的多中心临床试验设计，以及来自英国国家基因组目录的基因面板检测平台。

基因编辑技术的临床转化突破

通过静脉输注装载CRISPR-Cas9的脂质纳米粒，成功实现肝细胞CPS1基因原位校正。在尿素循环障碍患儿治疗中，个性化基因引导序列将突变基因修复至正常序列，恢复肝脏氮代谢功能，使血氨水平显著下降。

神经退行性疾病的靶向治疗进展

采用放射引导微导管技术，将封装微RNA的病毒载体精准递送至脑组织。在29例亨廷顿舞蹈症患者的临床试验中，该疗法通过降低毒性亨廷顿蛋白水平，较安慰剂组延缓疾病进展达75%。

皮肤基因治疗的多器官应用拓展

除皮肤科领域已获批的单纯疱疹病毒基因替代疗法外，基因编辑技术在原发性高草酸尿症、心肌病和慢性肉芽肿病等多系统疾病治疗中也取得重要进展。其中营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)的基因矫正皮肤疗法已完成Ⅲ期临床试验。

罕见病治疗的三大核心挑战

诊断环节存在"诊断奥德赛"现象，尽管NHS已提供免费基因面板检测，但皮肤科医生基因诊断能力仍需提升。临床试验招募难题可通过合成对照组和去中心化试验设计部分缓解。治疗成本控制需依靠平台技术开发（如FDA认定的病毒载体平台）和生物制剂重定位策略。

研究表明基因工程治疗罕见病的时代已经到来。通过优化递送系统、创新试验设计和降低治疗成本等综合策略，医学界正逐步突破罕见病治疗瓶颈。随着2026年国际罕见病日的临近，该综述为3亿罕见病患者及其照护者描绘了充满希望的治疗前景，预示皮肤科领域将见证更多改变患者生活的实质性进展。