综述：泛素特异性蛋白酶24：一个潜在的抗癌靶点

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Ubiquitin-specific protease 24: a potential anti-cancer target

本综述系统阐述了泛素特异性蛋白酶24（USP24）的结构特征、多样化的细胞功能及其在癌症等疾病中的作用，并重点介绍了USP24抑制剂的最新研究进展。文章指出，USP24作为去泛素化酶（DUB），其功能具有组织特异性，在DNA损伤修复、自噬等关键生物学过程中扮演双重角色，靶向USP24为多种疾病（尤其是癌症）的治疗干预提供了新的临床相关策略。

　　

Abstract

泛素特异性蛋白酶24（USP24）是一种去泛素化酶，通过水解底物蛋白与泛素之间的异肽键，调控蛋白质的稳定性、定位和活性，表现出显著的组织特异性功能。根据肿瘤背景的不同，USP24既可以充当癌基因，也可以充当抑癌基因，这反映了其对组织特异性底物和信号环境的强烈依赖性。其在DNA损伤修复和自噬中的双重作用进一步凸显了其功能复杂性。本综述总结了USP24的结构特征、其多样化的细胞功能及其在癌症和其他疾病中的参与，并重点介绍了USP24抑制剂的最新进展。靶向USP24代表了一种新颖且具有临床相关性的策略，能够选择性调节其组织依赖性活性，从而为跨多种疾病背景的治疗干预和临床转化提供潜在途径。

Introduction

去泛素化酶（DUBs）是蛋白酶体超家族的成员，通过水解底物蛋白与泛素之间的异肽键，影响底物蛋白的定位、稳定性和活性[1]。根据其催化结构域，DUBs分为七个家族：泛素特异性蛋白酶（USPs）、泛素C末端水解酶（UCHs）、卵巢肿瘤蛋白酶（OTUs）、马查多-约瑟夫病蛋白结构域蛋白酶（MJDs）、与含Ub新型DUB家族相互作用的基序（MINDYs）、带有UFM1特异性肽酶结构域的锌指蛋白家族（ZUFSP/ZUP1）以及Jab1/MPN/Mov34金属蛋白酶（JAMMs）[2], [3]，其中最大的家族是USP家族。

泛素特异性肽酶24（USP24）属于USP家族。近年来，大量研究发现USP24参与细胞转化，促进肿瘤的发生、发展和转移[4], [5], [6], [7], [8]。同时，一些研究发现USP24可以与底物相互作用促进细胞凋亡或死亡，具有抑癌特征[9], [10]。这些结果表明USP24的表达特征、生物学功能和机制具有肿瘤特异性。本文简要描述了USP24的结构及相关细胞生物学过程，然后系统阐述了USP24在肿瘤发生和耐药中的作用，最后总结了其抑制剂。

Structure of USP24

人类USP24基因位于1号染色体短臂的PARK10基因座[11]，大约在PCSK9下游175Mb处[12]。其启动子缺乏经典的TATA框，但在转录起始上游区域的GC含量大于70%。USP24的5'端侧翼区域包含公认的调控因子，如SP1、Oct-1、TCF、STAT3和NF-κB [13], [14]，这表明USP24基因的转录受到严格调控。

USP24蛋白属于典型的USP家族成员，包含一个高度保守的催化结构域，该结构域由半胱氨酸（Cys）、组氨酸（His）和天冬氨酸（Asp）残基组成催化三联体，负责水解泛素链。除了催化结构域，USP24还包含多个功能未知的结构域，这些结构域可能参与蛋白质相互作用和亚细胞定位，决定了其底物特异性和功能多样性。

Role of USP24 in cell biology

USP24以底物特异性和细胞环境依赖性的方式在细胞生物学中发挥多种功能（表2）。USP24可能在不同的细胞类型和细胞周期阶段，差异性地调控关键过程，如有丝分裂、自噬和DNA损伤修复。

在有丝分裂中，USP24通过去泛素化特定的底物蛋白，影响纺锤体组装检查点和染色体分离的保真度。在自噬过程中，USP24可以调节自噬相关蛋白（如Beclin-1）的稳定性，从而正向或负向调控自噬流，这取决于细胞应激状态。在DNA损伤应答中，USP24被招募到DNA损伤位点，通过稳定修复蛋白（如BRCA1、53BP1）来促进同源重组或非同源末端连接修复通路，维持基因组稳定性。

USP24 participates in tumorigenesis and therapy-resistance

大量研究表明，USP24的上调已在膀胱癌、肺癌、肝癌、胃癌等肿瘤中观察到，但也有报道称USP24在某些肿瘤中显著下调，例如肾癌。USP24对肿瘤发生和发展的影响及作用机制具有肿瘤特异性。

在肺癌中，USP24高表达并通过稳定癌蛋白（如c-Myc）促进细胞增殖和存活。在胃癌中，USP24通过去泛素化EGFR增强MAPK信号通路活性，驱动肿瘤进展。相反，在肾癌中，USP24表达缺失导致促凋亡蛋白（如Bim）的泛素化降解增加，从而抑制细胞凋亡，促进肿瘤生存。此外，USP24还通过调节DNA损伤修复能力和药物外排泵蛋白的稳定性，导致对化疗（如顺铂）和靶向治疗产生耐药性。

WP1130

WP1130，也称为Degrasyn，被报道是一种部分选择性的去泛素化酶抑制剂，可抑制USP9x、USP5、USP24和UCH37，对多种癌症具有有效活性[49]，包括乳腺癌[5]、胰腺导管腺癌[50]、T-ALL[17]、前列腺癌[51]等。

WP1130通过与USP9x催化结构域中的半胱氨酸形成缓慢可逆的共价加合物，从而阻断USP9x的活性。通过抑制USP9x活性，WP1130有效降低了Mcl-1的蛋白水平，诱导癌细胞凋亡。虽然WP1130对USP24也有抑制作用，但其具体作用机制和选择性仍需进一步阐明。

Conclusion

USP24是一种泛素特异性蛋白酶，其在肿瘤治疗中的作用备受关注。近年来，USP24的结构已被解析，揭示了其催化活性中心以及与底物结合的关键区域[16]。功能研究表明，USP24参与关键的细胞过程——包括细胞周期调控、DNA损伤修复和细胞凋亡。其失调已越来越多地与肺癌、胃癌、肝癌等多种癌症的发展相关联。USP24在特定肿瘤环境中表现出的双重角色（癌基因与抑癌基因）凸显了其功能的复杂性，也提示靶向USP24的治疗策略需要具备高度的组织特异性。目前，如WP1130等抑制剂的发现为靶向USP24的治疗提供了概念验证，但开发高选择性、强效的USP24抑制剂仍是未来的主要挑战和方向。针对USP24的深入研究不仅有助于理解其在不同疾病中的病理机制，也将推动其在精准医疗中的应用。

CRediT authorship contribution statement

Yufei Du:撰写初稿。 linxin ye:撰写初稿。 Ping Chen:审阅编辑、监督指导、获取资金。 Tao Hu:审阅编辑、监督指导。 Yilin Mai:撰写初稿

Declaration of Competing Interest

作者声明无竞争性利益。

Funding

本工作得到了国家自然科学基金（批准号：82272666）和河南省高等学校大学生创新创业训练计划（202410459203, 202310459187）的资助。