REV3L作为膀胱尿路上皮癌预后生物标志物及治疗靶点的作用与机制研究

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：REV3L as a Prognostic Biomarker and Therapeutic Target in Bladder Urothelial Carcinoma

本研究首次系统阐明了跨损伤DNA合成聚合酶亚基REV3L在膀胱尿路上皮癌（BLCA）中的双相表达模式及其临床意义。通过整合生物信息学分析与实验验证，发现REV3L通过调控糖酵解代谢、免疫微环境（如效应记忆T细胞、Th1/Th17细胞）和DNA损伤修复（DDR）通路，独立预测BLCA患者预后并介导顺铂耐药，为高危膀胱癌提供了新型生物标志物和治疗靶点。

　　

Highlight

REV3L在膀胱尿路上皮癌（BLCA）中表现出独特的双相表达模式：相较于正常组织，肿瘤组织中表达降低，但在晚期和高级别肿瘤中重新升高。高REV3L表达是总体生存期、疾病特异性生存期和无进展间隔期不良的强预测因子。多变量分析证实其作为独立预后因素的价值。纳入REV3L的列线图可实现患者生存期的精准预测。

Pan-Cancer and Bladder Cancer-Specific REV3L Expression and Clinical Associations

为了阐明REV3L的泛癌表达谱，我们首先分析了TCGA数据，揭示了REV3L在多种肿瘤类型中的差异表达（图2A）。配对分析进一步表明，在膀胱尿路上皮癌（BLCA）等肿瘤中，REV3L的表达显著低于配对的正常组织（图2B）。聚焦于BLCA，基于TCGA的比较验证了肿瘤组织中REV3L的下调（图2C），这一发现在配对的BLCA样本分析中得到加强。

Discussion

膀胱尿路上皮癌（BLCA）由于其显著的异质性和频繁的化疗耐药性，持续构成临床挑战。在本研究中，我们旨在阐明跨损伤DNA聚合酶亚基REV3L的生物学和转化医学重要性。通过整合多组学数据挖掘与体外验证，我们发现：（i）REV3L在原发性肿瘤中的表达低于正常尿路上皮，但在高级别或晚期疾病中重新升高；（ii）肿瘤组织高REV3L表达是不良预后的独立预测因子；（iii）REV3L表达与特定的免疫细胞亚群（如效应记忆T细胞、Th1细胞、Th17细胞）呈正相关，而与NK CD56^bright细胞呈负相关；（iv）REV3L-high肿瘤富集于糖酵解、DNA修复、G2/M检查点、有丝分裂纺锤体、炎症反应和MYC靶标等通路；（v）体外功能实验表明，敲低REV3L可抑制细胞增殖、克隆形成、乳酸生成和葡萄糖摄取，改变糖酵解基因表达，并增强顺铂诱导的细胞凋亡。这些发现共同揭示了REV3L在BLCA中通过整合DNA损伤修复、代谢重编程和免疫调节，扮演着关键的、情境依赖性的角色。

Conclusions

本研究首次对REV3L在BLCA中的作用进行了全面评估，揭示了其出乎意料的双相表达模式、独立的预后价值，以及在DNA修复、糖酵解代谢和免疫环境方面的机制整合。通过阐明这些多维度的作用，我们为将REV3L开发为高危膀胱癌的生物标志物和可成药靶点奠定了基础。