哌嗪-唑类杂合化合物作为抗耐药白色念珠菌新型抗真菌药物的双重作用机制研究

《Bioorganic Chemistry》：Exploration of piperazine-azole hybrids as antifungal agents against drug-resistant Candida albicans

本文报道了一系列新型哌嗪-唑类杂合化合物的设计合成与抗真菌活性评价。其中，先导化合物5p对氟康唑(FLC)耐药的白色念珠菌(C. albicans)展现出卓越的广谱抗真菌活性。其独特之处在于双重作用机制：一方面通过下调TPK2抑制Ras/cAMP/PKA通路进而抑制菌丝形成；另一方面通过抑制ERG3/ERG5/ERG6基因干扰麦角固醇(ergosterol)生物合成。这种双重靶向作用导致真菌细胞膜严重破坏和细胞壁完整性受损，最终产生快速杀菌效果。体内实验表明5p能显著提高系统性念珠菌病模型小鼠的生存率，具有重要的临床转化价值。

　　

Highlight

化合物5p通过双重机制对抗耐药白色念珠菌：同时破坏Ras/cAMP/PKA通路（抑制TPK2）和麦角固醇生物合成（抑制ERG3/ERG5/ERG6）

Section snippets

Chemistry

通过常规路线制备了一系列新型哌嗪-唑类杂合体（方案1B）。在20%氢氧化钾(KOH)甲苯溶液存在下，由1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑基)乙酮与三甲基亚砜碘化物反应生成环氧化物1。需要注意的是，延长反应时间或改变反应温度都会导致1的产率显著下降，而过量的KOH会引起环氧基团的开环反应。随后，将1与叠氮化钠(NaN₃)和钯碳(Pd/C)进行处理...

Conclusions

在本研究中，我们设计并合成了一系列新型哌嗪-唑类杂合体，其中化合物5p对耐氟康唑(FLC)的白色念珠菌表现出强效活性。通过全面的体外和体内评估，5p展现出独特的双重机制抗真菌作用，同时破坏真菌膜完整性和抑制菌丝形态发生。一个关键发现是，5p通过下调多个固醇途径基因（ERG3/ERG5/ERG6）显著抑制了麦角固醇的生物合成...