综述：VEGF-R1/2小分子抑制剂作为抗癌药物的全面描述

《Bioorganic Chemistry》：A comprehensive description of VEGF-R1/2 small molecule inhibitors as anticancer agents

本综述系统梳理了2020至2025年间报道的血管内皮生长因子受体（VEGFR）小分子抑制剂，重点聚焦于VEGF-R1/2。文章详细阐述了其结构特征、构效关系（SAR）及药理活性，并对咪唑、吡啶、嘧啶等衍生物进行分类分析。为药物化学家理性设计高效抗肿瘤药物提供了宝贵的见解与参考。

　　

血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR）是位于细胞膜上的酪氨酸激酶受体（Receptor Tyrosine Kinase, RTK）家族的关键成员，主要包括VEGF-R1、VEGFR-2和VEGF-R3。它们与血管内皮生长因子（VEGF）结合，在调控血管生成（Angiogenesis）中扮演着核心角色。鉴于其在肿瘤进展中的关键作用，靶向VEGFR已成为抗肿瘤治疗的重要策略之一。

引言

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过分泌多种生长因子来促进血管生成，从而为其自身的增殖、转移和侵袭提供养分和支持。这种现象主要源于实体瘤内部的肿瘤细胞难以获取维持其生存和生长所需的大分子物质。因此，一种有效的治疗策略是靶向肿瘤血管系统，而非直接攻击肿瘤细胞本身。血管生成过程受到VEGF信号网络中配体与受体的精密调控。VEGFR与VEGF之间的相互作用对癌细胞的生长与发展至关重要。大量研究证实，抑制受体-配体结合是遏制肿瘤生长的关键途径。

VEGF家族包含一系列结构和功能相关的蛋白分子，如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子（Placental Growth Factor, PIGF）等。其中，VEGF-A优先与表达于内皮细胞上的VEGFR-2结合，促进新生血管形成，支持肿瘤生长。VEGFR-2是VEGF刺激内皮细胞迁移、增殖、存活及增强血管通透性的主要介质。尽管VEGFR-2主要在内皮细胞表达，但在乳腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症中也有检测到其存在。VEGF-R1则可在造血干细胞、单核细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞上表达。目前，针对VEGF-R1/2受体的抑制剂已应用于肺癌、肾细胞癌、乳腺癌等恶性肿瘤的治疗。

除了VEGFR，该家族的其他成员在肿瘤治疗中也起着重要作用。例如，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）调节肿瘤的间质反应和血管稳定性，常与VEGFR共同被抑制以增强疗效。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在血管生成、细胞增殖及耐药性发展中至关重要。表皮生长因子受体（EGFR）广泛表达于多种肿瘤细胞，参与促进细胞增殖和抑制凋亡。肝细胞生长因子受体（c-Met）及其相关的上皮-间质转化（EMT）信号在肿瘤细胞迁移、侵袭和转移中意义重大。

目前，特异性靶向VEGF-R1和VEGFR-2的双重抑制剂报道相对较少，但随着技术进步，越来越多的此类双靶点抑制剂被开发出来，推动了该领域研究的关注与进展。

Structural details of VEGF-R1/2

VEGF受体在血管生成、胚胎发育和肿瘤进展中至关重要。过去三十年间，对其结构和功能的理解取得了显著进展。VEGF受体家族包含三种蛋白酪氨酸激酶：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1/KDR）和VEGFR-3（Flt-4）。其中，VEGFR-1和VEGFR-2主要表达于血管内皮细胞。每个受体都具有特定的结构域，这些结构域对其功能发挥和抑制剂设计具有决定性影响。

Biological functions of VEGF-R1/2 and medical application

VEGF通过调节内皮细胞增殖、迁移、存活和血管通透性，参与生理性和病理性血管生成过程。VEGF/VEGFR信号通路对内皮细胞血管生成至关重要，治疗策略包括抑制该信号通路及其基因表达，以阻断VEGF与VEGFR的结合。因此，VEGF/VEGFR-2信号级联反应是抗血管生成治疗的一个重要靶点。

The development of VEGF-R1/2 inhibitor

VEGF-R1/2抑制剂的数量显著增加，众多新型抑制剂已进入临床试验阶段。VEGFR抑制剂可分为单靶点抑制剂和多靶点抑制剂。多靶点抑制剂不仅能抑制VEGFR，还能靶向FGFR、PDGFR、MET、CRAF、RET等相关通路。近期研究通过结构优化，发现了一些活性增强的化合物。VEGFR抑制剂通常根据其核心化学结构进行分类，如咪唑、吡啶、嘧啶、吡咯、吲哚、嘌呤、吲唑、喹啉、喹喔啉和三唑衍生物，这些结构修饰深刻影响着其抑制活性和选择性。

Conclusion

随着对肿瘤血管微环境复杂性认识的加深，VEGFR小分子抑制剂的研发正逐步向多靶点和精准化策略转变。传统的单靶点VEGFR抑制已不足以满足当前临床治疗需求，转向多靶点抑制成为新的研究热点。例如，靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的抑制剂（如乐伐替尼、帕唑帕尼）以及同时抑制VEGFR和EGFR/c-Met的抑制剂，在克服耐药性和提高疗效方面展现出潜力。未来，基于结构的药物设计、人工智能辅助筛选以及针对特定肿瘤微环境的新型递送系统，将共同推动下一代VEGF-R1/2抑制剂的创新发展。