综述：法尼基菲罗醇C的综述：从分子见解到抗癌潜力及新兴治疗应用

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：A review of Farnesiferol C: From molecular insights to anticancer potential and emerging therapeutic applications

本综述系统阐述了法尼基菲罗醇C（Farnesiferol C）的分子机制与抗癌潜力，重点探讨了其通过多靶点作用（如TRPV1拮抗和电压门控钠通道抑制）在癫痫（DRE）和神经病理性疼痛治疗中的新兴应用。文中通过体外（如HLMs代谢稳定性测试）和体内实验（如MES、6 Hz癫痫模型）验证了先导化合物(R)-9的广谱抗惊厥活性（ED50低至26.3 mg/kg）及镇痛效果，并强调其良好的药代动力学特性（如脑渗透性Cmax达8983.33 ng/g）和安全性（PI值优于VPA）。该研究为多靶点药物设计提供了新策略。

　　

化学合成与结构优化

本研究基于吡咯烷-2-酮支架，通过骨架组合策略设计并合成了一系列新型衍生物。关键中间体（如化合物1–5）通过2-溴-2-苯基乙酸与取代苯基哌嗪缩合制备，最终目标分子（6–10）经吡咯烷-2-酮烷基化反应得到。通过手性拆分，进一步获得了先导化合物(R)-9及其对映体(S)-9，其结构经¹H NMR、¹³C NMR和UPLC-MS验证，纯度均高于98%。

广谱抗惊厥活性评价

在最大电休克（MES）和6 Hz（32 mA）癫痫模型中，化合物8–10表现出显著活性，其中(R)-9的ED₅₀值分别为64.3 mg/kg（MES）和26.3 mg/kg（6 Hz, 32 mA）。在模拟耐药性癫痫的6 Hz（44 mA）模型中，(R)-9的ED₅₀为37.8 mg/kg，活性优于丙戊酸（VPA）和左乙拉西坦（LEV）。此外，(R)-9在静脉注射戊四氮（ivPTZ）实验中能显著提高惊厥阈值，但在戊四氮（PTZ）点燃模型中仅部分抑制癫痫进展。

镇痛作用与机制探索

(R)-9在多种疼痛模型中均展示出强效镇痛作用。在福尔马林试验中，其I相和II相ED₅₀分别为60.6 mg/kg和40.8 mg/kg；在辣椒素诱导的疼痛模型中，ED₅₀为63.3 mg/kg。在奥沙利铂和链脲佐菌素诱导的神经病理性疼痛模型中，(R)-9能有效缓解机械性痛觉超敏，且不影响小鼠自发运动能力。

多靶点作用机制解析

结合实验表明，(R)-9通过多重机制发挥功效：

1. 1.
   TRPV1通道拮抗：在10 μM浓度下对TRPV1的抑制率达76%，IC₅₀为7.1 μM。
2. 2.
   钠通道调控：靶向钠通道位点2，在50 μM浓度下对快速和慢速失活状态的钠电流抑制率分别为80.1%和49.7%。
3. 3.
   钙通道弱抑制：对Cav_1.2钙通道的抑制率为36%。
   电生理研究进一步证实，(R)-9可延长自发性癫痫样放电的持续时间并降低其频率，类似于GABA能药物作用模式。

药代动力学与安全性评估

药代动力学研究显示，(R)-9经腹腔注射后快速吸收（血清t_max=5分钟），脑组织C_max达8983.33 ng/g，脑血分布比为1.29。在人体肝微粒体（HLMs）中代谢稳定性中等（53.24%残留），主要代谢途径为酮基还原。安全性方面，(R)-9在100 μM以下对HepG2细胞无显著肝毒性，但对CYP3A4有潜在抑制风险（1 μM时抑制率约50%）。

结论与展望

(R)-9作为新型吡咯烷-2-酮衍生物，兼具广谱抗癫痫和镇痛活性，其多靶点作用机制（TRPV1拮抗、钠通道抑制）为治疗耐药性癫痫和神经病理性疼痛提供了新思路。后续研究将聚焦其在更复杂癫痫模型（如匹鲁卡品诱导的癫痫持续状态）中的疗效验证及机制深化。