综述：肝脏脂质沉积引发2型糖尿病的分子机制与治疗策略综述

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Circular RNAs as central regulators of metabolic reprogramming and immune responses in the breast cancer microenvironment: A comprehensive review

本综述系统阐述了肝脏脂质沉积通过胰岛素抵抗(IR)、内质网应激(ERS)、线粒体功能障碍、氧化应激及铁死亡(Ferroptosis)等多重通路诱发2型糖尿病(T2DM)的分子网络，重点剖析了脂毒性代谢物(DAG、神经酰胺)干扰胰岛素信号转导(PI3K/AKT/FOXO1)的核心环节，并评述了GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂等靶向药物联合生活方式干预的协同治疗策略，为T2DM的早期防治提供了新视角。

　　

概述

糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）占全部糖尿病病例的90%以上。作为人体重要的代谢器官，肝脏在脂质代谢中扮演核心角色，是胆固醇和甘油三酯（TG）生成、储存和分泌的中枢。当能量摄入过剩，脂肪组织达到最大储存容量后，非生理性脂肪会在肝脏异常积聚，导致代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），进而引发胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱，形成T2DM的病理基础。

肝脏脂质沉积引发T2DM的病理生理学

胰岛素通过调控C/EBPα和PPARγ促进前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，增强葡萄糖摄取利用，并通过磷酸二酯酶3B（PDE3B）抑制TG脂解。当脂肪在肝脏过度累积时，游离脂肪酸（FFA）水平升高和新脂质合成加剧肝内TG沉积，引发炎症和氧化应激，降低胰岛素敏感性。胰岛素敏感性下降又促使脂肪分解增加，血清FFA水平进一步上升，形成恶性循环。MAFLD患者常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗，胰岛素分泌增加以抑制糖异生，导致空腹高血糖，加重胰腺β细胞负担，最终发展为T2DM。这一过程符合T2DM的"双重打击"假说，即肝脏和胰腺的脂肪堆积共同导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。

临床基础

肝脏脂肪积累与胰岛素抵抗和T2DM发展密切相关。内脏脂肪更易引发炎症和代谢性疾病，肝脏中大部分脂肪酸来源于脂肪组织FFA，可在数小时内诱发胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。体质指数（BMI）、AST、ALT和肝脏脂肪变性程度随疾病严重程度加重，这些指标也是T2DM的危险因素。MAFLD患者分泌更多胰岛素以抑制糖异生引起的空腹血糖升高，其发展为T2DM的风险约为正常人的两倍。临床研究表明，三肽治疗可显著降低与MASH相关的生物标志物水平，如角蛋白-18、Pro-C3、ALT和AST。

代谢稳态失调的核心驱动力

肝脏脂肪堆积通过多种途径促进T2DM。肝脂肪变性损害肝功能，影响糖代谢调节。餐后单糖吸收进入血液刺激β细胞释放胰岛素，激活肝脏胰岛素信号通路，加速糖原合成，抑制肝葡萄糖输出。当胰岛素敏感性下降至无法维持平衡时，出现餐后高血糖和糖尿病。

肝组织中DAG、鞘脂等脂质代谢物水平升高，激活PKCθ，使IRS-1的Ser1101位点磷酸化，阻断酪氨酸磷酸化，阻止PI3K有效募集和激活。PI3K活性降低损害AKT（尤其是AKT2亚型）激活，影响多个代谢过程。受损的AKT无法磷酸化GSK-3和激活PP1，从而无法正常激活糖原合酶；其对FOXO1的磷酸化也减弱。未磷酸化的FOXO1留在细胞核内，持续激活糖异生关键基因G6Pase、PEPCK和PC的转录，削弱肝脏胰岛素介导的糖异生抑制作用。

脂肪组织中脂解作用增强同时升高循环FFA、甘油和DAG水平。这些底物在线粒体中进行β-氧化，产生大量乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。肝内乙酰辅酶A升高作为脂质生成的核心底物和脂肪酸合成的直接前体，其过量加速草酰乙酸形成，驱动糖异生和三羧酸（TCA）循环，进一步加重高血糖。

FOXO1是核定位的胰岛素信号调节因子。TGF-β1/Smad3通路通过LKB1-AMPK-FOXO1轴调节高脂饮食诱导的肝脏胰岛素敏感性和糖异生。生物活性肽spexin也通过FoxO1/PGC-1α通路抑制糖异生和肝脏脂肪变性。FoxO1抑制可改善胰岛素抵抗模型中胰岛素敏感性和葡萄糖耐量的下降。

在高血糖和脂毒性条件下，肝GLUT2表达显著下调。GLUT2是肝脏主要的葡萄糖转运体，受葡萄糖和促脂肪生成因子调节。肥胖患者肝脏GLUT2表达显著降低，削弱肝脏摄取葡萄糖的能力。胰岛素信号传导受阻导致血糖升高，刺激胰岛素分泌，但由于信号通路受损，血糖水平仍居高不下，形成恶性循环，进展为全身性胰岛素抵抗。在骨骼肌和脂肪组织中，AKT无法充分磷酸化AS160的Ser-588/Thr-642位点，导致GLUT4滞留于储存囊泡，阻碍其向质膜转运，从而抑制葡萄糖摄取及其被己糖激酶II磷酸化。

当胰岛素信号受损时，调控脂肪生成的转录调控网络异常激活。驱动肝脏脂肪堆积的核心转录网络以SREBP-1c和ChREBP为中心，PPAR、LXR和FOXO等因素参与动态平衡。胰岛素和高碳水化合物摄入刺激SREBP-1c表达，进而上调脂肪酸合成酶（如FAS和ACC）编码基因。葡萄糖衍生代谢物Xu5P激活PP2A，导致ChREBP去磷酸化，增强其核定位和转录活性，促进糖酵解和脂肪生成相关基因表达。SREBP-1c和ChREBP形成协同正反馈环，显著加速肝脏脂肪合成，加重肝细胞脂肪变性。此外，肝脏中PPAR-γ异常激活上调脂质摄取基因（如CD36和FABP4），进一步促进肝细胞脂质沉积，并与FOXO1相互作用加剧内质网应激，驱动脂肪生成。持续的脂质积累、增强的糖异生和受损的葡萄糖摄取共同构成一个相互促进的网络，不断损害胰岛素信号通路，最终导致胰岛素抵抗的发生和加重。

细胞应激与死亡的交织网络

脂毒性是指非脂肪组织中脂质异常积聚导致细胞功能障碍、代谢紊乱和组织损伤。其生物学定义涉及非脂肪组织中过量脂质沉积，引发线粒体功能障碍、氧化应激、内质网（ER）应激和炎症反应等病理过程，破坏细胞稳态和信号转导。

饱和脂肪酸激活线粒体分裂蛋白Drp1，促进线粒体过度分裂和碎片化。线粒体β-氧化负荷增加导致电子传递链（ETC）超载，此时内膜上复合物I/III活性下降，电子泄漏引发ROS爆发。ROS攻击线粒体膜脂质、蛋白质和mtDNA，诱导脂质过氧化和膜通透性改变，导致细胞色素c释放和凋亡通路激活。ROS同时激活UCP2，引起质子泄漏，进一步降低膜电位和ATP production，损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌，降低氧化磷酸化效率，形成有害循环。线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2和OPA1下调破坏线粒体网络完整性，阻碍有效损伤修复。这种动态失衡与脂滴积聚形成正反馈环，加重能量代谢紊乱。积聚的FFA抑制AMPK/Sirt-1通路，导致PGC-1α乙酰化增加，无法激活下游核呼吸因子NRF-1、NRF-2和TFAM，从而减少mtDNA复制和线粒体生物合成。线粒体膜电位因此保持低位，激活下游PINK1/Parkin通路并加速线粒体自噬。

细胞内过量的FFA和TG酯化生成DAG、神经酰胺等毒性脂质代谢物。这些代谢物可直接破坏ER钙稳态和膜完整性，导致ER应激。线粒体功能障碍产生的ROS进一步加剧ER环境中的氧化失衡，激活未折叠蛋白反应（UPR）。ROS氧化ER分子伴侣蛋白并损害蛋白质折叠能力，激活IRE1-XBP1和PERK-eIF2α通路。XBP1过表达通过上调SCD1、DGAT2等脂肪生成基因和VLDL分泌相关基因促进肝脏脂肪合成。IRE1通过TRAF2-JNK通路诱导IRS1丝氨酸磷酸化（而非酪氨酸磷酸化）加剧胰岛素抵抗。PERK介导的eIF2α磷酸化抑制全局蛋白质翻译，同时选择性激活ATF4，进一步上调促凋亡因子CHOP，促进NLRP3炎性体组装和激活。

肥胖的特征是巨噬细胞等免疫细胞浸润脂肪组织。肥胖患者血管内皮生长因子表达下降，导致肝毛细血管密度减少和组织缺氧。这促进促炎细胞因子产生，放大M1巨噬细胞极化，形成破坏性循环，使组织处于慢性炎症状态。线粒体来源的ROS和ER应激通过激活NF-κB加剧这一过程，诱导IL-6、TNF-α、IL-1等促炎细胞因子表达。IL-6通过STAT3/mTOR通路上调SOCS3，进而抑制胰岛素介导的糖原合成。它还促进肝脏急性期CRP分泌，放大ER应激。IL-6水平与肝脂肪含量和糖化血红蛋白呈正相关。TNF是免疫细胞分泌的炎症细胞因子，可损害胰岛素作用。从马齿苋中分离的HM-色酮可抑制TNF介导的JNK激活，阻断IκB-α磷酸化和NF-κB活化，从而控制脂肪细胞炎症和胰岛素抵抗。咖啡中的N-甲基吡啶可抵消TNF-α诱导的GLUT4 mRNA下调，改善肥胖相关代谢紊乱。

脂肪组织巨噬细胞中的糖皮质激素受体（GR）是胰岛素敏感性的关键调节因子。当炎症保持在高水平时，NF-κB抑制糖皮质激素受体的转录，导致GRα转录减少和GRβ上调，从而增强巨噬细胞的炎症反应。抗炎基因如脂联素、CD163和MRC1下调，导致严重胰岛素抵抗，胰岛素再次注射后AKT磷酸化减少。脂联素由脂肪细胞分泌，通常与脂肪量呈负相关。高分子量脂联素参与胰岛素信号传导和脂质代谢，通过激活AMPK刺激脂肪酸氧化来抑制肝脏糖异生，改善胰岛素抵抗，并作为胰岛素增敏剂。经典抗糖尿病药物如罗格列酮可增加血浆脂联素水平。慢性炎症诱导肝星状细胞活化，导致纤维化，进一步损害肝脏代谢调节，并与ROS产生形成破坏性循环。β细胞抗氧化能力相对较弱。ER应激期间胰岛素原折叠受阻，导致未折叠蛋白积聚、mtDNA突变和复制减少。这些变化直接促进β细胞凋亡，导致T2DM。

铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式。除了细胞凋亡外，它在肝脏脂质代谢紊乱和T2DM进展中起关键作用。肝脏是铁储存的主要器官。细胞内Fe3?被STEAP3还原为Fe2?，优先形成铁结合复合物参与各种生理反应。过量的Fe2?在细胞内积聚，构成不稳定铁池（LIP）。在脂质积聚条件下，IL-6通过JAK/STAT3通路上调铁调素（hepcidin）表达。铁调素主要由肝脏分泌，与铁输出蛋白ferroportin结合抑制铁外流，调节铁稳态。NCOA4过表达介导铁蛋白降解，增加LIP中可利用的Fe2?，参与Fenton反应生成ROS。ROS可激活JNK信号通路并使IRS1和IRS2关键残基磷酸化，抑制胰岛素信号传导，削弱PI3K/Akt激活，损害葡萄糖摄取，导致胰岛素抵抗。过量的ROS引起DNA氧化损伤、异常细胞毒性蛋白表达和有毒代谢物MDA大量积累，损害肝细胞膜结构，进一步释放促炎因子，形成有害循环。SOD和GSH等抗氧化因子失活，促进脂质过氧化，最终诱导铁死亡。这也抑制胰岛素受体底物磷酸化，损害β细胞，促进T2DM发展。GPX4依赖GSH修复脂质过氧化物，是铁死亡的核心。其活性下降是该过程的标志。GPX4活性与血清TG水平呈负相关，其催化硒半胱氨酸残基对于将脂质过氧化物还原为醇至关重要。在高血糖条件下GPX4表达显著降低。在妊娠期糖尿病患者中，GPX4与糖化白蛋白、空腹血糖和餐后2小时血糖等葡萄糖代谢指标存在显著线性关系。对T2DM患者与健康对照胰岛的差异基因表达分析鉴定出58个铁死亡相关基因。此外，研究表明铁蛋白与空腹血糖和HbA1c呈正相关。

铜诱导的细胞死亡是近期进入公众视野的一种新认识的调节性细胞死亡形式。当体内铜离子过度积累触发死亡通路时发生。铜离子与线粒体内的脂肪酰化蛋白结合，导致铁硫簇蛋白丢失和线粒体功能障碍，最终导致细胞死亡。研究表明，铜代谢紊乱与多种疾病相关，包括糖尿病及其并发症。此外，铜积累可能通过影响脂质代谢和氧化应激加剧胰岛素抵抗和损害胰岛素分泌，从而促进T2DM发展。它还可能影响心肌细胞功能，导致心肌纤维化和心力衰竭，加重糖尿病并发症。

肝脏脂质积累所致T2DM的相关治疗

随着生活方式改变和饮食多样化，脂肪组织堆积已成为日益严重的健康问题，与许多疾病相关，其中最著名的是2型糖尿病。尽管这种慢性代谢疾病复杂，但并非不可控。饮食调整是生活方式干预的核心部分。减少总热量摄入，特别是饱和脂肪酸的摄入，增加纤维消耗，有助于减轻体重和改善胰岛素敏感性。增加运动是控制T2DM的另一有效途径。定期体育活动可以通过增加肌肉血流和减少腹部脂肪组织来降低代谢疾病风险。中等强度体育活动已显示可将葡萄糖摄取提高达40%。

合理的药物治疗可有效改善患者病情。肠道中的关键肠促胰岛素激素GLP-1和GIP通过葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌和减少餐后血糖波动来调节胰岛素分泌。慢性高血糖通过激活PKC和氧化应激下调β细胞GLP-1受体（GLP-1R）表达。当发生肝脏脂肪积聚时，循环FFA和炎症细胞因子增加抑制GLP-1分泌并降低β细胞对GIP的敏感性。GLP-1受体激动剂，如利西拉肽和艾塞那肽（源于exendin-4或人GLP-1），是常用的T2DM降糖药。它们能有效控制血糖水平，同时促进减肥。但往往引起较多胃肠道刺激，导致恶心呕吐。相比之下，DPP-4抑制剂通过阻断GLP-1和GIP的降解，对血糖水平和体重控制的效果不如GLP-1受体激动剂明显，但耐受性高，不良反应少。近期研究表明，DPP-4抑制剂阿格列汀与脂肪组织中特异性胰岛素抵抗调节显著相关，这种调节与TG水平相关。最近推出的Tirzepatide是一种GLP-1R/GIPR双重激动剂，在血糖控制、减肥、脂质代谢和心血管保护方面产生协同效应。它能有效改善胰岛素敏感性，降低肝脏脂肪含量，对MAFLD和T2DM有良好治疗效果。且胃肠道副作用相对较少，同时提供长效治疗作用。

胰高血糖素通过cAMP-PKA通路诱导CREB的Ser133位点磷酸化和TORC2去磷酸化，导致CREB-CBP-TORC2复合物形成，调节促进肝葡萄糖生成的靶基因。常用抗糖尿病药二甲双胍增加AMPK激活，进而刺激aPKCι/λ使CBP的Ser436位点磷酸化，引起CREB-CBP-TORC2复合物解离，拮抗PFKFB1和IP3R的磷酸化。这减少下游基因如PGC-1α、Pck1和G6pc的转录，抑制肝葡萄糖生成，间接抑制胰高血糖素的作用。

SGLT2抑制剂是治疗胰岛素抵抗和糖尿病的里程碑，它们能有效改变身体和内脏脂肪含量。它们通过抑制肾近端小管SGLT2和阻断葡萄糖重吸收来促进尿葡萄糖排泄。参与者在使用卡格列净单药治疗三个月后体重显著下降，这种变化似乎是通过改善脂肪组织胰岛素抵抗介导的。用恩格列净治疗的小鼠PDK4、PPAR-γ和CD36的mRNA水平显著降低，表明肝脏氧化增加和脂肪酸摄取减少，可有效改善肝脏脂肪含量和胰岛素信号通路。但SGLT2抑制剂的使用也存在潜在风险和副作用，如增加尿路和生殖器感染风险，以及可能脱水和电解质失衡。因此使用这些药物时需要仔细监测患者健康状况。噻唑烷二酮类通过激活核PPAR-γ在脂肪组织、肝脏和骨骼肌中发挥广泛作用，改善胰岛素敏感性，促进脂肪生成和脂肪酸摄取，减少脂解，缓解炎症。它们抑制肝脏关键糖异生酶，增加骨骼肌GLUT4表达，增强葡萄糖摄取，实现血糖控制。这些药物比二甲双胍疗效更持久，并在MAFLD患者中表现出优异的肝脏保护作用。

联合治疗在T2DM治疗中很常见。例如，二甲双胍和GLP-1受体激动剂具有协同作用。二甲双胍激活AMPK并抑制糖异生，而GLP-1受体激动剂调节食欲和肝脏脂质代谢。联合使用时，二甲双胍可增加肠道GLP-1分泌并上调GLP-1R表达，增强血糖控制和代谢益处。研究表明，它们的组合比单药治疗更能有效降低糖化血红蛋白水平。在接受口服司美格鲁肽加二甲双胍的患者中，30.3%实现体重减轻≥5%。这种相互作用还能改善MAFLD，且不加重GLP-1RAs的胃肠道不良反应。二甲双胍-GLP-1RA组合特别适用于单用二甲双胍血糖控制不足、肥胖或伴有心血管疾病的患者，但严重胃肠道疾病患者需谨慎。FXR激动剂促进白色脂肪组织褐变。MET409单药在12周内能显著降低肝脏脂肪含量，但存在剂量依赖性瘙痒和LDL-胆固醇升高。SGLT2抑制剂恩格列净的减肥和代谢益处增强了与FXR激动剂联合使用时的肝脏脂肪减少效果。SGLT2抑制剂尿葡萄糖排泄降低血糖，同时可能减轻FXR激动剂的高血糖副作用。这种联合治疗在机制研究和早期临床试验中显示出协同潜力，特别是对于伴有MAFLD的T2DM患者，可能同时改善血糖、体重、肝脏脂肪含量和纤维化。

ACC是脂肪酸代谢的核心调节酶。它催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，从而控制脂肪酸合成和氧化。非选择性ACC抑制剂ND-630模拟AMPK介导的磷酸化，阻断ACC二聚化并抑制其催化活性；在糖尿病-肥胖大鼠模型中，它能有效改善胰岛素敏感性和肝脏脂肪含量。PF-05221304是一种肝脏靶向、口服、可逆的ACC1/2抑制剂，强力抑制肝脏从头脂肪生成，同时最小化对周围组织的影响。FXR激动剂是胆汁酸激活的核受体，通过下调PEPCK和G6Pase表达抑制糖异生。它们通过调节胆汁酸代谢和ER应激，减少脂质积聚和炎症来治疗T2DM。奥贝胆酸是研究最广泛的激动剂，能降低高脂饮食喂养小鼠的体重和肝脏TG水平，改善脂肪变性和葡萄糖耐量。JNK通路与β细胞功能障碍和胰岛素抵抗密切相关，由氧化应激、ER应激、FFA和炎症细胞因子触发。研究表明JNK抑制剂可改善β细胞功能和存活，防止β细胞凋亡，增强胰岛移植 outcomes。MitoTALENs是一种基因编辑工具，将特异性DNA结合域与核酸酶域结合，精确切割突变线粒体DNA，促进野生型mtDNA富集，靶向致病性mtDNA突变。通过AAV9载体将MitoTALENs递送到糖尿病小鼠模型成功降低了肝脏和肌肉中突变mtDNA负荷，改善了葡萄糖耐量。线粒体m.3243 A>G突变导致氧化磷酸化缺陷和ROS积累，是该技术的明确治疗靶点。但它仍处于开发阶段，需要进一步识别T2DM特异性致病mtDNA突变位点。

除了解决与肥胖相关的高血糖外，糖尿病并发症的治疗也不容忽视。糖尿病创面长期暴露于细菌和真菌，难以愈合。高血糖、血管病变和免疫功能受损可形成导致全身感染的破坏性循环。需要及时使用清创和愈合抗炎剂，如胶原酶Santyl软膏。它上调IL-10和精氨酸酶-1，增强M2巨噬细胞表达。糖尿病患者应坚持低脂饮食，减少脂肪摄入同时保证充足蛋白质和纤维消耗，并进行适当有氧运动。这种 regimen 改善代谢健康，有助于控制血糖水平和胰岛素敏感性。这种生活方式改变有益于心血管功能，改善身体能力和心理健康，间接支持糖尿病治疗。最终，这些措施应与适当的药物治疗相结合。