赛洛西宾作为青少年快速长效抗抑郁剂：提出NeuroD1作为其长期神经可塑性的生物标志物

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Psilocybin as a fast-acting and long-lasting antidepressant for adolescence: Proposing NeuroD1 as a biomarker of its long-term plasticity

本研究针对青少年抑郁症治疗选择有限且存在年龄/性别差异的临床难题，首次在青春期Sprague-Dawley大鼠中系统评估口服赛洛西宾的抗抑郁样效应。研究发现单次给药30分钟内即可通过强迫游泳实验诱导快速抗抑郁反应，且连续7天给药能产生持续15天的长效效应，并伴随海马神经发生标志物（Ki-67、NeuroD1、BrdU）的上调。特别值得注意的是，长期抗抑郁效果与海马NeuroD1水平呈正相关，提示其可作为神经可塑性的潜在生物标志物。该研究为青少年抑郁症的精准治疗提供了临床前证据，具有重要转化价值。

　　

青少年抑郁症正成为日益严重的公共卫生问题，全球约有5-6%的青少年受其影响，且女性患病率从青春期到成年期持续高于男性。学业压力、社会期待、同伴影响以及新冠疫情等外部因素更使青少年抑郁症发病率持续攀升。然而，目前针对青少年抑郁症的药物治疗选择极为有限，氟西汀和艾司西酞普兰等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）联合心理治疗是主要方案，但疗效常因青少年大脑仍处于发育阶段而弱于成人。面对治疗抵抗型抑郁症青少年自杀风险增加的现实，开发适合青少年人群的快速起效抗抑郁药物迫在眉睫。

在这一背景下，源自神奇蘑菇的赛洛西宾（psilocybin）因其独特的药理特性引起学界关注。这种色胺类生物碱通过作用于5-HT_2A血清素受体产生效应，临床研究表明其与心理治疗结合时对成人难治性抑郁症展现出显著疗效，且具有生理毒性低、成瘾风险小等安全优势。然而，关于赛洛西宾在青少年期的抗抑郁潜力及其作用机制的研究几乎空白，既往临床前研究均集中于成年雄性动物，且给药方式（腹腔或皮下注射）与人类口服用药的临床实践存在转化差距。更关键的是，学术界长期争论赛洛西宾的致幻效应是否为其抗抑郁疗效的必要条件，以及其长期疗效背后的神经生物学机制尚不明确。

为解答这些问题，来自西班牙巴利阿里群岛大学的研究团队在《Biomedicine & Pharmacotherapy》上发表了创新性研究。研究人员采用青春期（出生后34-46天）Sprague-Dawley大鼠（共138只，包含雌雄个体），通过三种实验设计系统评估了赛洛西宾的急性、重复和持久效应。关键技术方法包括：通过头部抽动反应（head-twitch response）和自主活动监测评估不同给药途径（腹腔注射vs.口服灌胃）的致幻潜能；利用强迫游泳实验（forced-swim test）量化抗抑郁样行为；采用免疫组化技术检测海马齿状回神经发生标志物（Ki-67标记细胞增殖，NeuroD1标记神经前体细胞，BrdU标记细胞存活）。

急性赛洛西宾诱导剂量依赖性头部抽动反应且不影响自主活动

研究发现1 mg/kg赛洛西宾（无论腹腔注射或口服）均能显著增加头部抽动次数（+5.3次），而0.3 mg/kg剂量效果不显著。重要的是，两种给药途径的致幻效应无差异，且均未引起自主活动改变，证实口服给药的有效性并为后续行为实验提供基础。

赛洛西宾诱导快速急性抗抑郁样反应

单次口服赛洛西宾30分钟后，0.3 mg/kg和1 mg/kg剂量均显著减少强迫游泳不动时间（分别减少42秒和57秒），同时增加攀爬（climbing）和游泳（swimming）时间。该效应在雌雄个体中一致，表明赛洛西宾在青春期具有快速抗抑郁特性，且与致幻效应时间进程重合。

重复赛洛西宾诱导抗抑郁样反应并增加海马神经发生标志物

连续7天给药后1天，两种剂量均维持抗抑郁效果（不动时间减少44-65秒）。免疫组化显示海马区Ki-67⁺细胞（0.3 mg/kg: +33个细胞/mm²；1 mg/kg: +24个细胞/mm²）、NeuroD1⁺细胞（分别增加285和259个细胞/mm²）和BrdU⁺细胞（分别增加105和119个细胞/mm²）显著增加，表明赛洛西宾同步促进细胞增殖、神经前体分化及存活。

赛洛西宾的长效抗抑郁效应与海马NeuroD1调控相关

停药后8天和15天，1 mg/kg剂量仍显著减少不动时间（分别减少66秒和45秒），而0.3 mg/kg剂量效应随时间的推移逐渐减弱。停药16天后海马NeuroD1⁺细胞仅在1 mg/kg组保持增加（+53个细胞/mm²），且抗抑郁行为（攀爬+游泳时间）与NeuroD1⁺细胞数呈正相关（r=0.418），提示NeuroD1可能作为神经可塑性的持久性生物标志物。

研究结论强调，这是首个在青春期双性别动物模型中证实口服赛洛西宾具有快速、持久抗抑郁效应的研究。其创新性在于采用临床相关给药途径（口服），明确抗抑郁效应与致幻效应可分离（重复给药后致幻耐受但抗抑郁维持），并首次提出NeuroD1作为潜在生物标志物。尽管赛洛西宾的致幻特性要求其在青少年群体中的应用需谨慎，但本研究为开发非致幻性类似物（psychoplastogens）或优化给药方案提供了理论依据，对解决青少年抑郁症治疗困境具有重要转化意义。