综述：人类皮肤微生物组的当前视角：功能洞察与治疗调控策略

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Current perspectives on the human skin microbiome: Functional insights and strategies for therapeutic modulation

这篇综述系统梳理了皮肤微生物组研究的最新进展，从微生物群落构成到其在皮肤健康与疾病中的关键作用，并深入探讨了多种靶向调控策略。文章详细阐述了皮肤微生物（包括细菌、真菌、病毒和螨虫）在维持屏障完整性、调节脂质稳态、抵御病原体及免疫教育等方面的功能（如S. epidermidis促进伤口修复，C. acnes代谢皮脂产生短链脂肪酸SCFAs）。同时，文章分析了在特应性皮炎（AD）、银屑病、痤疮等疾病中出现的菌群失调（Dysbiosis）现象，并介绍了基于生物标志物的精准医疗、微生物移植、益生菌/元（Probiotics/Prebiotics）、噬菌体疗法（Phage Therapy）及抗生素/消毒剂等新兴治疗策略，最后展望了多组学整合、人工智能模型和可穿戴传感器等未来方向。

　　

皮肤微生物组的组成与功能

人类皮肤是一个复杂的生态系统，栖息着细菌、真菌、病毒和螨虫等多种微生物。细菌群落主要由放线菌门（Actinobacteria）、厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）和拟杆菌门（Bacteroidetes）主导，其分布具有明显的部位特异性。油脂丰富的区域（如额头、背部）以亲脂性的皮肤杆菌（Cutibacterium，如C. acnes）为主；潮湿区域（如腋窝、腹股沟）富含葡萄球菌（Staphylococcus）和棒状杆菌（Corynebacterium）；而干燥区域则表现出更高的多样性。皮肤真菌组（ Mycobiome）以马拉色菌属（Malassezia）为主，其丰度在青春期皮脂腺活跃时增加。病毒组（Virome）主要由感染常见共生菌的有尾噬菌体目（Caudovirales）噬菌体构成。此外，蠕形螨（Demodex）等真核生物也定植于毛囊中。

这些共生微生物并非被动居民，它们通过代谢活动、结构成分和分泌分子与宿主细胞相互作用，发挥着至关重要的功能。例如，表皮葡萄球菌（S. epidermidis）产生鞘磷脂酶，帮助生成神经酰胺，从而增强皮肤屏障功能和保湿；它还能通过Toll样受体2（TLR2）等途径调节免疫反应，抑制过度炎症并促进伤口修复。痤疮丙酸杆菌（C. acnes）能将皮脂中的甘油三酯分解为短链脂肪酸（SCFAs），如丙酸，这些酸类降低了皮肤pH值，形成不利于病原体的酸性环境，同时还能激活角质形成细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），诱导甘油三酯生成，强化屏障。共生微生物还通过竞争营养和空间、产生抗菌物质（如由S. hominis和S. lugdunensis产生的抗菌肽）以及调节宿主防御机制来提供“定植抗力”，抑制金黄色葡萄球菌（S. aureus）等病原体的过度生长。真菌共生体，如马拉色菌，产生的吲哚类化合物可以激活芳香烃受体（AhR），调节角质形成细胞分化和免疫反应。噬菌体则通过裂解特定细菌，可能在调控微生物种群密度方面发挥作用。

皮肤微生物组与相关疾病

当皮肤生态系统因遗传易感性、环境因素、免疫失调或抗菌治疗而被破坏时，可能导致慢性炎症性皮肤疾病。菌群失调（Dysbiosis）通常表现为有益菌群的减少、条件致病菌的扩增以及微生物功能的改变。

特应性皮炎（AD）：AD的特点是皮肤屏障功能受损和T辅助细胞2（Th₂）主导的免疫反应。在疾病发作期，皮肤微生物多样性显著降低，金黄色葡萄球菌（S. aureus）过度生长，而有益的表皮葡萄球菌和皮肤杆菌则减少。金黄色葡萄球菌通过分泌蛋白酶和毒素破坏角质形成细胞，激活肥大细胞，导致白细胞介素17（IL-17）、IL-36等促炎因子释放，加剧炎症。研究表明，某些共生菌，如Roseomonas mucosa或Staphylococcus hominis A9，局部应用可以减少金黄色葡萄球菌的定植并改善AD症状。

银屑病：这是一种涉及Th1和Th17通路的免疫介导疾病。银屑病皮损处的微生物组也发生变化，通常表现为皮肤杆菌和表皮葡萄球菌的减少，以及某些变形菌门（如假单胞菌属Pseudomonas）和链球菌属（Streptococcus）的相对增加。尽管微生物变化与AD相比不那么显著，但菌群失调可能通过提供超抗原或持续激活免疫细胞而加剧或维持炎症状态。

痤疮：痤疮与毛囊皮脂腺单位内的菌群失调密切相关。炎症性痤疮病变的微生物多样性较低，并且富含特定类型的痤疮丙酸杆菌（如phylotype IA1），这些菌株携带毒力因子，如Christie–Atkins–Munch–Petersen（CAMP）因子。它们能在毛囊内形成生物膜，并分泌卟啉，在光下产生活性氧，引发炎症。针对痤疮丙酸杆菌的噬菌体疗法（如BX001鸡尾酒疗法）在临床试验中已显示出减少细菌负荷的潜力。

酒渣鼻：酒渣鼻患者皮肤上的蠕形螨（Demodex）密度显著增加。这些螨虫可能携带细菌（如Bacillus oleronius），其残体或相关细菌可触发Toll样受体2（TLR2）介导的炎症反应，导致抗菌肽LL-37的异常加工和释放，引起血管扩张和炎症。

伤口感染：慢性伤口（如糖尿病足溃疡）常常被以金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等病原体为主的生物膜所定植，这会导致持续的炎症并阻碍愈合过程。恢复有益的共生菌群或使用噬菌体靶向清除病原体是潜在的治疗策略。

新兴的治疗策略

针对皮肤微生物组的治疗干预措施正在快速发展，主要策略包括：

1. 1.
   精准医疗与生物标志物引导疗法：利用微生物组测序、宿主免疫标志物（如IL-4, IL-13, IL-17, IL-23, TNF-α）等数据，为患者选择最合适的干预措施（如使用Dupilumab阻断IL-4/13信号通路）。
2. 2.
   微生物移植与活体生物治疗剂：将健康供体的完整微生物群落或特定的有益共生菌（如S. hominis A9, Roseomonas mucosa）移植到患者皮肤，以恢复健康的微生物平衡。
3. 3.
   噬菌体疗法：使用能特异性裂解病原菌（如金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌）的噬菌体，其优势在于针对性强，不易破坏正常菌群。
4. 4.
   益生菌、益生元和后生元：口服或局部补充益生菌（如Lactobacillus, Bifidobacterium）或其代谢产物（后生元），或使用益生元（如低聚糖）选择性促进有益菌的生长。
5. 5.
   抗生素与消毒剂的合理使用：虽然抗生素和消毒剂（如氯己定CHG、乙醇）能有效控制病原体，但长期或不当使用会破坏共生菌群并诱导耐药性。因此，提倡短程、联合用药（如与过氧化苯甲酰联用）等管理策略。

挑战与未来方向

皮肤微生物组研究仍面临诸多挑战，包括样本采集和DNA提取方法的标准化、低微生物生物量导致的高宿主DNA污染、个体间的高度异质性、横向研究难以确定因果关系，以及活体生物治疗产品相关的监管和安全性问题。

未来研究将更加注重多组学技术（宏基因组学、宏转录组学、代谢组学等）的整合，以揭示微生物功能与宿主表型的关联。人工智能和数学建模将用于预测微生物群落动态和识别疾病状态。下一代体外皮肤模型（包含免疫细胞和活微生物）将有助于机制研究。可穿戴传感器有望实现皮肤生理和微生物组相关指标的实时监测。最终目标是将这些知识转化为基于微生物组的精准诊断和个性化护肤方案。