Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）治疗BTKi初治复发/难治性套细胞淋巴瘤：ZUMA-2研究队列3主要分析结果

《Blood》：Brexucabtagene autoleucel for BTKi-naive relapsed/refractory mantle cell lymphoma: primary analysis of ZUMA-2 cohort 3

本研究针对既往未接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗的复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者，探索了自体抗CD19 CAR-T细胞疗法Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）的疗效与安全性。研究结果显示，Brexu-cel可带来高达91%的客观缓解率（ORR）和73%的完全缓解（CR）率，且安全性可控，为BTKi初治的高危R/R MCL患者提供了新的有效治疗选择。

　　

在血液肿瘤的广阔领域中，套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma, MCL）以其兼具侵袭性淋巴瘤的进展迅速和惰性淋巴瘤的难以根治的特点，给临床治疗带来了巨大挑战。尽管一线化疗和免疫化疗方案能够使多数患者获得缓解，但疾病复发几乎不可避免。对于复发/难治性（Relapsed/Refractory, R/R）MCL患者，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor, BTKi）如伊布替尼等曾是重要的治疗选择，但并非所有患者都能从中持久获益，且仍有部分患者因各种原因未接受过BTKi治疗。对于这些BTKi初治（BTKi-naive）的R/R MCL患者，亟需开发新的有效疗法来改善其预后。

嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）疗法是肿瘤免疫治疗的一座里程碑，通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并杀伤表达特定抗原的肿瘤细胞。Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）是一种靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，已在美国获批用于治疗成人R/R MCL，在欧盟的获批则要求患者既往接受过包括BTKi在内的至少二线治疗。其获批基于ZUMA-2研究队列1的数据，该队列针对既往接受过BTKi治疗的R/R MCL患者，显示出93%的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）和67%的完全缓解（Complete Response, CR）率。然而，Brexu-cel在BTKi初治的R/R MCL患者中的疗效和安全性如何，尚需前瞻性研究验证。为了回答这一问题，研究人员开展了ZUMA-2研究的队列3，旨在评估Brexu-cel用于BTKi初治R/R MCL患者的疗效与安全性，其最新主要分析结果发表于国际权威血液学期刊《Blood》。

本研究为多中心、单臂、开放标签的II期临床试验（ZUMA-2，队列3）。研究纳入的受试者为成年BTKi初治的R/R MCL患者。关键干预措施为输注单剂Brexu-cel，目标剂量为2×10⁶ 抗CD19 CAR-T细胞/公斤体重。研究的主要终点是由独立放射学审查委员会（Independent Radiology Review Committee, IRRC）评估的ORR。

疗效分析

截至2023年11月26日的数据分析显示，研究共入组95例患者，其中86例接受了Brexu-cel输注，中位随访时间为15.5个月。研究达到了主要终点，在接受输注的患者（N=86）中，IRRC评估的ORR高达91%（95% CI, 82.5-95.9, P<.0001），CR率为73%（95% CI, 62.6-82.2）。估计的12个月无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）率、缓解持续时间（Duration of Response, DOR）率和总生存期（Overall Survival, OS）率分别为75%、80%和90%。在意向治疗（Intention-To-Treat）分析集（N=95，包括所有入组患者）中，ORR为82%，CR率为66%，12个月PFS率和OS率（95% CI）分别为73%（62.1-80.8）和85%（75.6-90.7）。这些数据表明，Brexu-cel在BTKi初治的R/R MCL患者中诱导了快速且深度的肿瘤缓解，并且这种缓解呈现出持久的趋势。

安全性分析

在安全性方面，Brexu-cel的安全性特征与已知情况基本一致。大多数患者（88%）出现了与治疗相关的3级或以上不良事件。研究中报告了4例与治疗相关的5级（致命）不良事件，提示尽管疗效显著，但治疗相关的毒性风险仍需高度警惕和有效管理。

研究结论与讨论

ZUMA-2研究队列3的主要分析结果表明，Brexu-cel在BTKi初治的R/R MCL患者中展现出了与在BTKi经治患者（队列1）中相似的高效力和可控的安全性特征。该研究成功地将CAR-T细胞疗法的应用前景拓展至更前线的R/R MCL治疗场景，为那些尚未使用BTKi、尤其是具有高危疾病特征的患者提供了强有力的新治疗选择。这不仅证实了靶向CD19的CAR-T细胞疗法在R/R MCL中的普适性价值，也强调了其在克服特定耐药机制方面的潜力。研究的发现支持Brexu-cel在R/R MCL临床实践中的持续应用，并提示应考虑将其用于部分未使用过BTKi的高危患者。当然，更长时间的随访将有助于进一步确认其长期疗效和生存获益。这项研究为改善R/R MCL患者的治疗格局增添了重要的循证医学证据。